默沙东接手韩美GLP/GCG受体双激动剂

【新闻事件】：今天默沙东宣布将以1000万美元首付、8.6亿潜在里程金获得韩美GLP/GCG受体双激动剂efinopegdutide (曾用名HM 12525A 、JNJ 64565111)的韩国以外全球权益。Efinopegdutide曾是强生与韩美共同开发的减肥、糖尿病药物，虽然在二期临床减肥效果不错但降糖水平没有达到强生要求。强生说生产也是很大问题，去年强生因此将产权退还韩美。默沙东准备调整方向用这个产品去治疗NASH，据说二期临床的数据显示了继续开发的价值。

【药源解析】：当年强生首付花了1.5亿、相比之下默沙东的首付就是午饭钱，但两个交易的总值差不多。NASH是现在最重要的潜在市场之一，制药界虽然尝试了很多机理但现在看最简单直接的还是控制脂肪代谢。最近引起轰动的FGF21衍生物efruxifermin临床试验中安慰剂组一位患者不知什么原因降低了3.7公斤体重，NASH症状改善似乎比所有花里胡哨的新机理药物更明显，说明天下武功为快不破。和病毒肝炎类似、NASH（脂肪肝炎）毒素本身功力有限、损害肝脏靠水滴石穿，清除这些病源对付下游的纤维化要容易。事实上现在最有前景的NASH药物都是靶向代谢靶点，如甲状腺受体、FGF21、GLP、ACC2。

糖尿病和肥胖是现在威胁人类健康最大的一类疾病，不仅发病率高而且是很多慢性病的风险因素、就连新冠病毒感染肥胖和糖尿病也增加死亡风险。但是现在糖尿病市场上有十几类降糖药，一个萝卜一个坑、除非非常有特色新机理药物很难挤进去。肥胖则是新药开发的重灾区，目前为止没有一个真正安全有效的药物、也是一个难有作为的市场。而NASH是个基本尚未开发的处女地，虽然也不一定容易但至少值得一试。GLP激动剂索玛鲁泰不仅减肥效果可能要创新纪录，而且已经在二期临床显示不错NASH疗效。现在世界上与GLP相关的晚期资产不多，去年德国制药巨头勃林格殷格翰（BI）以4000万美元首付、8.3亿潜在里程金与另一家韩国制药企业Yuhan合作开发GLP/FGF21融合蛋白作为NASH的另一攻击方向。默沙东虽然统治了DPP4但错过了GLP1，上面这些因素加上Efinopegdutide自己的二期数据令其有了咸鱼翻身的机会。

胰高血糖素(Glucagon)是一个胰腺分泌糖代谢荷尔蒙，因为促进糖元降解所以可以快速增加血糖浓度，其受体（GCPR）拮抗剂因此曾是个糖尿病药物靶点。后来发现长期使用胰高血糖素可以降低动物体重，可能是与其脂肪代谢功能有关。GLP/GCG双激动剂因此可能减肥效果更好，动物实验显示确实可以降低体重和血糖、并增加瘦素敏感度。现在还有6、7个其它GLP/GCG双激动剂在不同研发阶段，诺和诺德甚至有一个GLP-1R/GCGR/GIPR三激动剂 MAR423进入临床研究。GLP、GIP、和胰高血糖素疗效不仅有叠加效应，而且因为序列比较类似令双/三激动剂设计比较容易。安全性方面虽然GLP/GIP双激动剂安全窗口不大、但还是存在的，礼来的tirzepatide已经开始了三期临床。

韩美过去10年向西方主要药厂输出了不少临床在研产品、尤其与赛诺菲在糖尿病领域曾有较深合作，但遗憾的是成功案例不多。去年礼来终止了与他们的BTK合作，更以前与BI合作的三代EGFR抑制剂olmutinib因三起严重皮肤毒性而终止临床开发。但今天默沙东在强生退货之后愿意接手Efinopegdutide说明高度创新药物尽管风险很大还是有生存空间的。

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