百健大手笔联手Denali

【新闻事件】：今天百健宣布将以5.6亿首付、4.6亿股票认购、加上11亿潜在里程金与Denali联手开发帕金森氏症药物LRRK2抑制剂。双方将共同开发中国、美国市场，百健独家获得其它地区市场。Denali有两个LRRK2抑制剂，其中DNL151因药代性质更好将在明年开始三期临床。在已经完成的一期临床中，这个化合物显示足够耐受性和靶点占有率。受此消息影响今天Denali上扬40%。

【药源解析】：帕金森氏症和阿尔茨海默症都是病理非常复杂、临床前评价高度残缺的高难疾病，所以尽管随着人口老龄化这些退行性疾病患者大量增加但没有什么真正有效的药物出现。新的思路和策略是必须的，改进左旋多巴毕竟空间十分有限。Denali由基因泰克原高管创建，是一家比较高调的生物技术公司。他们产品线全是老年退行性疾病药物，靶点寻找主要依靠人体基因学数据、技术上关注通过血脑屏障的药物设计。因为有人体基因学作为基础所以对患者应答可以根据生物标记分层，临床试验会更有章法。神经退行性疾病高度复杂，但是基于万物皆有裂缝可透过阳光的信念制药界还是利用最新技术在试图撬开这块铁板。

LRRK2可以算作帕金森的一个小裂缝。LRRK2是溶酶体内一个多蛋白域、多功能蛋白，在细胞内废物处理和细胞膜传输过程中有重要功能。有2%左右的遗传性帕金森症是因为这个蛋白的激活变异导致，谷歌创始人Sergey Brin就携带这个基因变异。当然变异并非LRRK2激活的唯一机制，细胞内氧化压力异常也会激活LRRK2。已知LRRK2变异都是激活变异，说明这个蛋白开关开的状态可能对物种生存更重要。有研究显示生命早期LRRK2活性对预防感染非常重要，但自然选择只关注上半场比分的比赛机制令这个活性在晚年的作用缺少监管，可能成为帕金森发病帮凶。LRRK2抑制剂如果证明可以缓解LRRK2变异、甚至野生型帕金森，那么这将是个重要的开端。任何生物过程不大可能是一个蛋白控制，溶酶体中其它相关靶点也可能会受到审讯、其它与LRRK2相关的溶酶体疾病也可能会从这类药物受益。

当然这都是乐观的展望，现实中LRRK2除了中枢在肺、肾表达非常高，早期的LRRK2抑制剂有肺副作用。LRRK2也在免疫系统表达很高，抑制LRRK2也可能增加感染风险。激酶抑制剂的选择性是个不容忽视的问题，加上中枢疾病对药物分布的特殊要求，耐受性和安全性是个技术障碍。虽然Denali将通过BBB作为一个战略重点、但自由药物在中枢超过外周的可能性很小，增加了对药物选择性要求的压力。PD临床前评价技术也很欠缺，靶点占有率是DNL151进入晚期临床的主要根据。这种高风险的探索令不少药厂望而生畏，著名影星Michael J Fox的基金会是过去十几年支持LRRK2研究的主力。

百健自己也有一个LRRK2药物BIIB094，是与Ionis合作开发的反义核酸药物。虽然百健的类似药物Spinraza 是个孤儿药但已经成为重磅药物，但RNA药物进入中枢是个技术难题。Spinraza 需要脊髓给药，这对帕金森这样疾病可能不太现实。百健今年在tecfidera专利官司受到重创，阿尔茨海默症药物adu也前景不明，但仍然坚持宁为玉碎的研发路线、作为旁观者都手心冒汗。激励百健勇闯天涯的动力是颠覆性药物的高回报，限制药价尽管人心所向但多数人未必知道限制药价的真正后果。世上本无勇夫，赏金高到一定程度也就有了勇士。

★ 请关注《美中药源》微信公众号 ★