罗氏收购4.48亿首付Inflazome

【新闻事件】：继两年前收购只有临床前资产的Jecure后，今天罗氏宣布以4.48亿首付加里程金收购另一家炎症组企业、英国公司Inflazome。Inflazome是炎症组领域圈地最多的企业，共有29个专利。但基本都是最早辉瑞磺酰脲CP-456773的衍生物，只是SAR做的非常详尽。Inflazome现在有一个可进入中枢药物inzomelid在一个因NLRP3激活变异引起、叫做隐热蛋白相关周期综合征(CAPS)的罕见中枢炎症和一个在心血管疾病的somalix在临床试验中。

【新闻事件】：到目前为止绝大多数NLRP3抑制剂都是磺酰脲降糖药衍生而来，SAR非常严格。除了这个核心结构片段左手边高度疏水、右手边似乎可以容忍更多变化，但这些化合物分子量都比较大、理化性质是个很大优化障碍。CP-456773（又名MCC950）一开始是作为IL-beta抑制剂开发，后来发现是通过抑制NLRP3起的作用、但每天要给药3-4次。Inzomelid据说药代性质很好、而且可以进入中枢，somalix则是限于外周的药物。尽管磺酰脲几乎是已知NLRP3抑制剂的唯一分子骨架，但最早进入二期临床的是一个叫做OLT1177 (Dapansutrile)的结构超级简单分子。这个分子号称是nM水平NLRP3抑制剂，但最有可能是某个代谢产物与NLRP3形成了共价复合物。

NLR（Nod like receptor）与TLR、cGAS/STING等通路类似是细胞监测危险信号的一类重要受体，其中NLRP3这个亚型研究最为充分。这个所谓炎症组激活需要两个信号，一个激活NLR的表达、另一个促进整个炎症组的组装和激活。激活后最直接的后果之一是IL-beta、IL-18等细胞因子的释放，但如果失调可能参与多种慢性病包括肥胖、糖尿病、NASH、AD等发生有关，连重症新冠都与这些细胞因子密切相关。正常生理状态是个高度复杂但高度有序的结构，要求所有组分精诚合作、任何人走神都可能导致系统出现缺陷。但有些组分影响更大，NLRP3似乎就是保持生物体高度秩序的关键蛋白之一。

虽然有些机制通过单个药物调控可能改善多种疾病症状如TNF抗体，但是多数牵一发而动全身的关键蛋白很难用药物调控、虽然理论上这个蛋白与多种疾病相关。现在没有发现人体NLRP3失活变异或过低表达，乐观的解读是NLRP3失活没有什么症状。但也可能NLRP3失活连生命体征都没有，不可能要求基因测序。但动物NLRP3失活表征说明似乎更复合乐观的假说。如果治疗窗口不是决定因素，那么剩下的主要问题就是找到最可能成功的适应症、尤其是现在化合物还存在不少缺陷的情况下。AD虽然市场诱人、但机制也更复杂，拿个半生不熟的NLRP3抑制剂去冒险不仅成功率低、而且如果失败可能令整个领域受到不公正质疑。从CAPS这种只和NLRP3活性过高有关的疾病开始可以准确定义这个机理的用途，如果成功继续向更大市场扩张也底气更足。靶向药物时代这种依据可靠根据地、农村包围城市的策略非常流行。

NLRP3是现在小分子药物最热门的靶点之一、也是收购最频繁的资产。2018年罗氏收购了只有临床前资产的Jecure、主要目标是NASH，现在看可能前景一般。2019年拥有IL-1抗体的诺华以3.1亿首付、总值16亿收购IFM Tre，获得正在一期临床的NLRP3拮抗剂IFM-2427、IFM Tre也有一个靶向胃肠和一个可进入中枢的类似物在临床前。 今年诺和诺德和赛诺菲等则投入5500万美元支持NLRP3企业NodThera。很多人对NLRP3抑制剂单药可以支撑整个产品线抱有极大希望，到底能成多大气候我们拭目以待。

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