围攻乙肝：Aligos IPO

【新闻事件】：上周五美国生物技术公司Aligos Therapeutics宣布递交了纳斯达克IPO的申请，计划融资1亿美元。Aligos成立于2018年，目前已完成1亿美元A轮和 1.25亿美元B轮融资。Aligos的核心资产是乙肝组合疗法，但也有NASH、HCC等其它肝病产品。和很多抗病毒和非抗病毒公司一样，Aligos也有COVID19产品在临床前阶段。

【药源解析】: Aligos是由强生的几个抗病毒领域高管于2018年成立的公司，此前以CEO Lawrence Blatt为首的这几个人是Intermune的主要成员，把一个结构超级简单的吡非尼酮打造成第一个上市的IPF药物、并被罗氏以83亿美元收购。后来他们成立了Alios开发RSV药物，这个公司2014年被杨森收购。这位Blatt博士还是个业余歌手，出版了几部民歌专辑。

Aligos的策略是用鸡尾酒疗法控制乙肝，这是抗病毒领域常用的策略，乙肝、丙肝、HIV都是组合疗法控制。他们第一个进入临床的药物ALG-010133是一个抑制病毒S抗原转运的寡核苷酸聚合物（STOP），实际是加拿大公司Replicor的核酸聚合物（NAP）REP2165的类似物。这类药物是多聚A：C通过硫代磷酸链接，链长40个碱基左右。这类核酸药物与强生等的RNAi不同，并非与乙肝mRNA结合。其工作机制是与不少病毒含s-螺旋的蛋白结合、所以抗病毒谱广泛，估计他们COVID19产品也是来自这个平台。但NAP并不能与乙肝的几个主要蛋白结合，目前机理未知、现在的说法是抑制HBsAg的组装和释放。

尽管机制不清但这类药物降低HBsAg的能力超强。今年在一个40人的二期临床中，与标准疗法联用24周有50%、48周有65%患者HBsAG下降到检测线一下（功能性治愈），而对照组周无人达到这个疗效。24周开始对照组也使用NAP、结果48周后55%达到功能性治愈。这个疗效不仅远优于现在的标准疗法，也显著好于被寄予厚望的RNAi和ASO。但是这类药物也有缺点，就是除了HBsAg几乎不改善任何其它治疗指标，单方对乙肝DNA、RNA、Dane颗粒水平都没影响。这可能是2018年强生37亿收购箭头和错过Replicor的原因，有传言杨森也关注过NAP平台。而作为当时杨森抗病毒总监的Blatt当年成立了Aligos、并将’133作为主打产品说明RNAi和NAP在杨森内部可能各有支持者。RNAi和ASO更受重视除了临床疗效外机理的可靠性也是重要因素，但HBsAg的半衰期只有不到一周、而RNAi通常要4-5周才能看到HBsAg下降、与NAP的动力学几乎一致，到底是不是通过干扰乙肝mRNA也是存疑的。

NAP虽然只是一招鲜但其它缺陷可以通过组合疗法补偿，而降低HBsAg是其它疗法梦寐以求的疗效。组合的一个关键组分就是Aligos第二个临床药物衣壳蛋白组装调节剂（CAM）ALG-000184，这个产品刚刚获得美国IND。衣壳蛋白组装是乙肝复制的一个关键步骤，搞乱这个步骤降低乙肝病毒的正常组装、进而降低乙肝DNA和RNA水平，这是小分子乙肝药物的主要热点。今年7月百济神州以4000万美元首付、5亿美元潜在里程金获得Assembly Biosciences的核心蛋白抑制剂ABI-H0731等也是干扰衣壳蛋白组装。当然这些新机理药物独当一面的可能性较小，组合疗法才是最终出路。

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