新药前沿各路诸侯

【新闻事件】：今天Endpoints新闻公布了他们认为今年11家最受瞩目的生物技术公司，在一定程度上代表了当今新药研发创新的前沿。这11家公司集中在细胞疗法（5家：Lyell, Orca Bio, Sana, Sonoma, Tmunity），另有基因编辑（2家：Tessera, Verve）、基因疗法（1家：Encoded）、小分子靶向不可成药靶点（2家：RNA调控企业Skyhawk、靶向转录因子企业Kronos）、和AI企业Insitro。

【药源解析】：这个入选名单是Endpts新闻所选、估计主要是主编John Carroll的决定。这类评选无论多少人参与都必然带有一定偏见，是否真正代表制药界多数人的看法无从考证。Carroll在Fierce Pharma时每年也要推出Fierce 15，据我过去的观测投资力度应该是个入选标准。投资力度在一定程度代表了投资者对未来新技术的认同，所以这个名单还是能说明一些事情的。

一个重要的主旋律是这些企业主要是在发明、完善治疗技术，只有Insitro算是以靶点发现和确证为平台的公司。新药发现如同打靶，你首先要有一个靶点、或一个需要验证的靶点。然后你要找最直接、最有力的技术去击中这个靶点，而不是设计一个戈德堡机械拐上几十道弯去得到这个表型变化，虽然很多成功药物确实是绕了一大圈才产生的治疗效果。细胞疗法、基因编辑、基因疗法都是病理基础明确，但技术上高难的治疗策略。靶子早就在那标好了，只是技术上无法达到。如Encoded靶向的SCN1A变异是罕见癫痫病Dravet综合征的基因学基础，但因为递送技术无法递送这样大的基因疗法所以只能依赖氟苯丙胺、大麻二酚这样来自毒品的药物缓解症状。Verge靶向的PSCK9也是抗体、RNAi早就验证过的靶点。细胞疗法因为已经有CAR-T疗法的上市所以技术可行性已经确证，技术上的革新可能大大扩展这类疗法的适应症范围。

两个小分子企业也是靶向技术难度高但生物功能比较确定的靶点。除了RNAi、ASO，RNA功能也可以通过小分子调控，现在几个小分子SMA RNA调控药物即将上市。Skyhawk的目标是更系统地发现RNA调控剂，并与罗氏等大药厂达成合成。今年罗氏又与另一家小分子RNA调控剂企业Arrakis开始了合作，说明这个技术已经成熟到一定水平。Kronos靶向的转录因子、辅酶等蛋白/蛋白、蛋白/DNA相互作用等也是传统不可成药靶点，为了系统找到小分子配体翻出了90年代的一个小分子筛选技术小分子微阵列（SMM）作为支持平台。这两家的技术无疑是小分子药物比较前沿的，但是没有一个PROTAC企业入选还是比较意外的。

作为唯一一个入选的靶点发现为目标企业Insitro是一个机器学习为平台的企业，其创始人Daphne Koller在业界如雷贯耳，据说只在星巴克与Arch聊了一个小时就获得1亿美元资助。AI这几年风生水起、但也有不少怀疑者。Insitro是in silico与in vitro两个词的缩写，这是新药发现食物链底端的两个技术、但也是数据吞吐量最大的领域。数据海量、而且鱼目混珠，专家看都经常找不到北，AI分析难度可想而知。但现在的现实是数据指数增长而人脑的处理能力有限，AI的参与不可避免、在很多领域可能已经以一定形式参与。新药研发体系如同一辆结构复杂的老车，任何新零件无论设计如何精巧都不可能立刻让它参加一级方程式大赛。不能以一年发现10个高质量靶点作为评价标准，能让这部老爷车少出点车祸也是进步。新生事物需要扶持、尤其是整个行业随时面临灭顶之灾的现在。

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