丙肝风云：诺奖以外的故事

【新闻事件】：今天诺贝尔基金会宣布2020年诺贝尔生理学或医学奖授予NIH的Harvey Alter博士、阿尔伯塔大学的Michael Houghton博士、和洛克菲勒大学的Charles Rice博士，以表彰他们对丙肝病毒的重要发现。发明丙肝病毒体外复制replicon系统的德国科学家Ralf Bartenschlager博士因受3人上限的限制未能获奖，但他大度地表示诺奖这样排座次很公正。同样受人数限制发明治愈丙肝药物的科学家也未能入选。

【药源解析】：丙肝病毒是80年代发现的，最早叫非甲非乙肝炎、生物学家这数学知识也有点令人捉急。丙肝影响人数不如乙肝多，而且多数是因为输血引起、发现丙肝病毒后各国血库加强监管后丙肝发病率大幅度下降，所以尽管没有有效疫苗丙肝并非一个长期存在的疾病。丙肝是个RNA病毒，与能编入宿主基因组和形成稳定cccDNA的乙肝病毒完全不同、理论上可以治愈，所以丙肝药物开发成为制药史上一个比较独特案例。一方面世界上有几千万丙肝患者急需药物治疗以避免肝癌、肝硬化，是一个巨大的商业机会。另一方面一个可能用药物治愈、而且新增患者急剧下降的疾病决定这是一个昙花一现的市场。这两个因素决定了参与丙肝药物研发几个主要厂家的不同命运，今天我们讲讲象牙塔以外的丙肝故事。

最早上市的药物是广谱抗病毒药物利巴韦林和干扰素，这两个药物单方活性都很差、但组合起来可以有50%左右的治愈率，到底怎么起的协同作用现在也不是很清楚。遗憾的是这两个药物毒性都很大，而治愈丙肝耗时非常长、这个一代疗法需要1年左右时间，这令患者依从性成为一个巨大障碍。随着replicon系统的发明和丙肝生命周期关键酶的发现，大规模筛优化选药物成为可能。福泰在2011年5月上市率先上市了首款NS3/4A蛋白酶抑制剂Incivek，当年第四季度销售即达到4.5亿美元，成为史上销售最快的新药。 默沙东的Victrelis和强生的Olysio的紧随其后，似乎要形成三雄争霸的局面。但这个时候另一类丙肝新药、RNA聚合酶NS5B抑制剂正高调开始颠覆这个市场。

争夺这样一个胜者全拿的市场速度显然是个十分关键因素，参赛各路诸侯都准备豪赌一把。吉利德113亿收购Pharmasset获得了后来成为索非布韦的NS5B抑制剂，当时被认为是疯狂之举。但很快索非布韦向世人证明这是个前无古人、后无来者的新药，与利巴韦林联用12周用药主要亚型可以治愈90%以上。不需要干扰素和三个月的用药时间令依从性大大改善，索非布韦上市第一季度销售达到惊人的23亿美元、第一年销售110亿美元。随后上市的复方Harvoni完善了疗效和亚型覆盖，两个产品第一年销售近200亿美元，吉利德数钱数到手抽筋。当然并非所有赌博都如此幸运，施贵宝26亿收购的同类产品6个月后因发生患者死亡而终止开发。默沙东从Idenix以38.5亿美元现钞收购的类似药物与其NS5A抑制剂组合成为首例被FDA取消突破性药物地位资格的新药。

因为还在临床的索非布韦显示超人疗效，很多患者觉得丙肝这种非急性疾病可以等更好药物上市而不必忍受二流药物的副作用。Incivek虽然第一年上市即成为重磅药物，但第二年起该药的销售迅速下滑、后来以白菜价转卖。默沙东后来也放弃了Victrelis，但是作为第三个上市的Olysio却有过短暂的辉煌。Olysio同样面临索非布韦的威胁，专家估计峰值销售3500万美元。但是在索非布韦和Harvoni上市的间隙美国肝病协会推荐Olysio于Sovaldi联用，尽管二者联用并无临床数据支持、也没有FDA批准。Olysio因此狐假虎威第一年销售20亿美元，但Harvoni上市后向中值快速回归、现在已经销声匿迹。
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索非布韦凭借其首创药物优势和傲人疗效，定价每片1000美金。虽然价格与现在的基因疗法比不值一提，但当时成为高药价的黑典型、多次受到各方质疑。实际上按照每个治愈患者花费算索非布韦价格低于以前的老药，因为其治愈率更高、治疗时间更短。虽然索非布韦势如破竹但丙肝市场因其惊人疗效迅速萎缩，吉利德面临产品线枯竭、现金过剩的尴尬境地。分析师、投资者多次公开敦促吉利德提高消费力度，但到最近几年才开始大规模收购各类资产。今年新冠流行吉利德重复索非布韦故事，通过EUA上市了瑞德西韦。只是瑞德西韦疗效相去甚远，而且本来是埃博拉弃将、即使新冠很快过去也超额了实现自己的价值。丙肝病毒自80年代发现到今天可以被药物根治是现代科学和新药研发技术完美结合的经典案例。

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