TOFT理论新声音

【新闻事件】：最近组织结构场理论（tissue organization field theory, TOFT）的倡导者Soto教授再度发声、在《Plos生物》发表一篇题为Over a century of cancer research: Inconvenient truths and promising leads的文章声讨主流的体细胞变异（SMT）肿瘤学说，说过去近百年肿瘤治疗进展缓慢是因为概念框架就错了。TOFT理论认为细胞内发生的事情如细胞核、细胞膜、线粒体、ER、代谢等变化与肿瘤没多大关系，基因变异与肿瘤发生无关、只是个伴随现象。这个理论认为组织水平的失控才是肿瘤发生的原因，细胞天生就是要分裂和转移、不需要致癌基因变异才增长，是一个叫做形态形成场的组织限制才形成了维持正常生命的秩序。作者认为肿瘤形成是可逆的、如临床有时看到的自身康复。

【药源解析】：肿瘤发生主要有两个理论，即SMT理论和这个TOFT理论。前者认为细胞的变异是肿瘤发生根源，后者认为组织水平的失控是根源。SMT是绝对主流理论，一是因为这个理论更容易理解、二是也更容易操作。比如某地发生骚乱，如果说这些人集体喝多了大家很容易理解这么多人一起喝多了不出事才怪。要区分这些人与正常人也容易，测一下酒精含量就可以。治疗思路也相对简单，阻断酒精摄入即可。SMT理论认为肿瘤起源于基因变异，并有诱导变异致癌试验支持。但TOFT反驳说从来没人做过把一个有足够变异基因的单细胞放到正常组织而产生可观测大小肿瘤的实验，他们预测在正常组织环境中这个细胞无论多少致癌基因变异都无法生存。

一群精神完全正常、滴酒不沾的人同样可以做出比醉鬼还恐怖的事情，比如历史上某些不堪回首的年代。那么没有变异的正常细胞只因为组织结构发生变化是否也可以变成肿瘤呢？TOFT最关键的一个实验是把大鼠的细胞基质和上皮细胞分离后分别用致癌试剂和空白对照处理然后把两种细胞基质和两重上皮细胞配对组合共4种组合，结果发现只有细胞基质癌变的那两组产生了肿瘤，而癌变的上皮细胞在正常的细胞基质并无法生成肿瘤。TOFT支持者认为这个实验说明是组织结构的变化导致肿瘤而不是变异的细胞。遗憾的是这类实验很少，没有在其它物种重复或多个实验交叉验证。有报道说在小鼠同样实验发现癌变的上皮细胞才能产生肿瘤，所以支持SMT理论。

肿瘤是个组织疾病无疑，细胞水平有效杀伤肿瘤细胞的药物到了整体动物或患者无效是常见的现象。而很多在临床有效的药物其实与其在细胞水平杀伤肿瘤细胞并无太大关系，如紫杉醇在治疗浓度并不能有效杀伤肿瘤细胞、但在组织水平可以杀伤部分特殊细胞后引起整个组织的崩溃。也有药物虽然可以杀伤肿瘤细胞但在组织水平反而促进肿瘤生长，因为肿瘤是个分工复杂、相互制约的组织，有人消极怠工、有人拖后腿。杀伤这部分肿瘤可能反而增加整个肿瘤的生存能力，耐药也可以理解成失去部分肿瘤细胞后整个肿瘤组织生存能力加强。现在的SMT也承认肿瘤微环境的重要性，正在兴起的免疫疗法并不直接杀伤肿瘤细胞、而是解除肿瘤组织对抗免疫系统的武装。TOFT的根本问题是没有可靠的实验系统定义组织失控，因此也很难作为一个概念框架指导药物开发。几乎所有抗癌药物都会影响细胞基因、表观基因、蛋白表达水平、代谢、释放的各种信号分子等，如此复杂的细胞水平变化在组织水平如何评价超出现在的技术能力。用实验动物模拟患者的组织结构也是空白。

所以SMT成为主流一方面是有不少数据支持、有一定可信性，另外也是因为技术上更可行。但如伊索寓言所讲，光线好的地方虽然更容易发现东西、但不一定是你丢钥匙的地方。这个理论总是在拆东墙补西墙，致癌基因越来越多。Kras这样通缉多年的山大王被擒治安也不见好转，其它小喽啰到底有多重要就更令人生疑。去年有人用CRISPR技术把常见抗癌药靶点去除后很多药物仍然可以杀伤肿瘤细胞，说明很多药物的疗效与靶点活性无关。有人说了SMT如果错了那怎么解释那么多成功的药物？其实95%临床前效果很好的药物到临床会失败、剩下的成功药物都经过了很严酷的纯化筛选，存在严重幸存者偏差。如那个笑话所言，你在电梯里做俯卧撑上到顶楼并不是因为你俯卧撑做的认真、而是电梯在工作。

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