Xpovio脂肪肉瘤三期临床成功

【新闻事件】：今天Karyopharm Therapeutics宣布其XPO1抑制剂Xpovio (通用名selinexor) 在一个叫做SEAL的脂肪肉瘤三期临床达到一级终点，比安慰剂显著延长PFS、降低30%进展风险。这个二三期临床的二期阶段招募57位无法手术脂肪肉瘤患者、三期阶段招募285人，比较Xpovio与安慰剂对PFS的影响。这个试验允许进展后交叉用药，但部分患者进展后没有使用Xpovio。这些患者与用药组比较OS更短，但没有达到统计显著区分。据说这个试验没有发现新的毒性信号，详细数据将在本月的CTOS肿瘤年会上公布。

【药源解析】：Xpovio 是现在唯一上市的XPO1抑制剂，已经被批准用于末线多发性骨髓瘤和DLBCL两个血液肿瘤。业界对这个产品在实体瘤的前景没报太大希望，所以今天这个结果有些令人意外。除了脂肪肉瘤，这个产品还有其它几个实体瘤和血液肿瘤临床试验在进行中、包括更早期的MM和DLBCL。另外和很多产品一样KPTI也开始了Xpovio的COVID19临床。Xpovio去年上市，今年第三季度销售额为2300万美元。但随着这个产品向其它市场的扩展和适应症的增加，据预测2026年这个产品销售将接近10亿美元。

Xpovio是个以毒攻毒、乱世用重典的典型。XPO-1是高尔基体的一部分，负责从细胞核向细胞质转运数百种蛋白质、包括大量肿瘤抑制蛋白，可能是关键抑癌基因如KRAS、p53、BRCA1等的唯一核转运蛋白。虽然抑制这个蛋白会更好保护抑癌蛋白，但这个策略多少有点粗糙。Xpovio是个不可逆抑制剂，除了XPO-1可能还会与其它蛋白反应、更增加毒性风险。以前曾有一个活性更高的XPO-1抑制剂叫Leptomycin B，因毒性太大已停止临床开发。Xpovio的注册试验STORM中有60%患者发生严重副反应，89%患者需要调整剂量、29%患者退出试验。这个药物虽然在MM有一定疗效，但其毒性也令FDA头大。去年专家组以8：5反对这个药物上市，FDA看了部分当时还在进行的Boston试验数据后才开了绿灯。但到现在很多专家仍然认为这个产品毒性比疗效更显著。

脂肪肉瘤是个罕见肿瘤，发病率约为十万分之一。我有个同事是个健美爱好者，全身没什么脂肪、前几年却偏偏得了这个脂肪肉瘤。因为这种肿瘤长在多种重要器官交界处、加上本身又十分罕见，据他讲美国只有两个医院能做他那个肿瘤的摘除手术。除了手术现在FDA已经批准几个化疗药物，这个Xpovio是用于现有化疗进展后的治疗。这类罕见肿瘤如果有常见肿瘤驱动基因可以用泛组织抗癌药治疗，如果有肿瘤特异抗原也可以用ADC等新技术控制。但也有脂肪肉瘤并这种“none of the above”的棘手病种，而且虽然很罕见但也还是多种亚型的组合。精准疗法对这类疾病没有可靠目标、即使有也只能产生高度碎片化市场，所以难以吸引制药业的兴趣。Xpovio虽然窗口非常有限但现在实体瘤、血液肿瘤通吃反映这类罕见病患者的艰难处境, 获得一定疗效要被迫容忍比常见肿瘤药物更大毒性。

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