蛋白降解、别构抑制：小分子药物改头换面

【新闻事件】：今天蛋白降解先驱Arvinas公布了其雌激素、雄激素受体降解药物ARV-471和ARV-110在乳腺癌和前列腺癌一期临床的进展。ARV-471在14位ER阳性、平均接受5种疗法进展后的晚期患者产生1例确认PR、2例未确认PR和2例SD，平均降解62%的ER受体。ARV-110令28位平均使用5种药物进展后患者中4位肿瘤缩小50%以上，其中包括两位罕见AR突变患者。两个药物均耐受良好，无3级以上毒性反应。受此消息影响ARVN翻了一倍。今天罗氏也宣布将以首付7500万、总值6.95亿获得Relay的SHP2别构抑制剂RLY-1971与自己的KRAS抑制剂GDC-6036联用的开发权力，Relay将保留RLY-1971与其它药物复方的开发权力。投资者对这个交易不太满意，Relay下滑10%。

【药源解析】：理性蛋白降解和别构抑制剂都是现在小分子新药研发的前药技术。其实这两个都不是完全新的技术，只是现在更加可控、更加理性。雌激素和雄激素对部分乳腺癌和前列腺癌增长有重要作用，传统的拮抗剂也同时诱导受体降解。比如氟维司群也能降解~50%的ER，比ARV-471的62%也不是白天黑夜的区别。同样AR拮抗剂药物也降解AR。别构抑制剂也有多个药物上市、如很多中枢药物，但都是巧遇。现在Relay和Arvinas等企业是有系统、有组织、有计划地设计开发这些与传统酶抑制剂、受体正构调控剂不同的新型药物。

ARV-110今年ASCO已经公布一些数据，今天的股市反应主要是ARV-471的疗效。这些患者都使用过CDK-4/6抑制剂和多种ER拮抗剂、包括其它临床蛋白降解药物后进展的非常难治人群。所以能有42%患者受益对于一个全新技术来说相当不错，而且副作用较小。但这个数据如果揉碎了看也还有一些问题。首先是降解ER的量效关系不明显，降低最多的一位患者用的是最低的30毫克剂量，当然这可以有很多合理解释。二是前面讲过这个ARV-471与拮抗剂比也没多降解多少ER。三是多数CDK4/6抑制剂进展患者属于ER非依赖性耐药，降解ER有效可能是与配体激活无关的通路。如果看这些功能ER目前还不能算是确证靶点，也不排除E3到了ER附近顺手牵羊降解了其它重要蛋白、或者就是抑制E3起了作用。当然如果真有效到底怎么起的效没人在乎，问题是如果疗效不是来自ER降解这个理解最清楚的机理这个药物以后的表现不好预测。毕竟PROTAC的两个功能都可能有一定的肿瘤控制作用。

别构抑制剂是应对不可成药靶点的一个关键技术，依靠药物与蛋白表面一些疏水腔的结合间接降低正构结合腔与天然配体的结合能力。SHP2本是一个不可成药靶点，几年前诺华通过一个巧妙的筛选技术找到一个非常简单、高效、高类药性的别构抑制剂，令这个靶点变成了可成药靶点。SHP2在KRAS上游、是个帮助SOS为Kras装载GTP的一个磷酸酶，抑制SHP2可以强化KRAS抑制剂的疗效。罗氏虽然有个G12C抑制剂，但现在比安进即将上市的AMG510落后较多。而且KRAS抑制剂单方只在肺癌应答率还可以，但应答时间也不持久，在另一个主要实体瘤CRC应答率就很低。所以与SHP2联用不仅有可能可以扩大适应症、延长应答时间，还可以在组合市场的竞争占有更有利位置。

小分子药物面临抗体、RNA、基因疗法等新型疗法的挤压，其较低选择性是个致命缺陷。但小分子药物的口服优势、成本、依从性优势仍不可忽视，如果离开传统正构调控的舒适区大有前途。今天这两个事件是很好的注脚。

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