新冠又出幺蛾子

【新闻事件】：今天英国发现新冠新变异亚型的新闻引起全球关注。对11月10-18日英国南部255例新冠感染的基因测序发现有117例属于一个叫做B.1.1.7的变异亚型，这个亚型共有23个变异、包括引起13个氨基酸变化的非同义突变和4种基因缺失。一个变异亚型有这么多变异令人担忧，其中N501Y突变发生在S蛋白的受体接合区、P681H突变发生在向人体进攻前酶切点附近尤其严重。据报道这个变异株与ACE2结合力上升1000倍、传染能力提高70%。英国卫生部门称有较大可能这株新病毒传播能力确实更强，而不是观测误差。

【药源解析】：病毒总是在发生突变，甚至同一患者的病毒也不都是一个基因组成，但有些突变可能对患者和疗法带来新威胁、就变得重要起来。增加传染能力本身并不可拍，如果毒性下降反而类似减活疫苗有利于建立群体免疫。现在这株病毒的毒性未知，如果增加或没有改变显然对控制疫情不利。当然社会更关心的问题是现在的疫苗和抗体鸡尾酒对这个变种是否还有效、是否还会出现更严重的突变。

S蛋白与受体、抗体结合都是蛋白蛋白相互作用，靠的是多个弱分子间相互作用。尽管有magic methyl这种微小变化导致结合能大幅波动的情况，但多数变异只会轻微改变结合能。这也是蛋白相互作用靶点难成药的原因之一，因为没有太决定性的相互作用。事实上新冠的多数变异没有引起大家注意、因为没有带来什么威胁，这个N501Y突变受到关注显然是因为传播速度的提高、有幸存者偏差。抗体与ACE2受体结构相差很大，所以这个突变同时增加与ACE2结合力和与抗体结合力机会非常小。因为N501Y与ACE2结合能力增加1000倍，如果病毒与抗体结合力没变、甚至变弱，那么相对而言抗体和疫苗的中和能力就会下降、因为病毒现在会更优先与ACE2结合，因此可能对治疗和预防带来负面影响。

新冠S蛋白抗体鸡尾酒上市前曾经检测过与N501变异株的结合能力，但没有包括这个特定的N501Y突变。礼来说他们已经测了自己抗体对这株病毒的结合力，说是确实低于此前的主流毒株、但具体低多少没说。BioNTech则预测他们的疫苗应该对这个变异有效，但还没有可靠的实验数据。所以这个新毒株确实是个威胁，尤其是现在年末人员流动较大的情况下。现在临床开发的ACE2受体融合蛋白则有较大可能会与这个变种结合力同步增加，但这类药物还没有晚期临床试验数据。

虽然目前看很大可能这个新毒株还会对疫苗敏感，但N501变异株积累了这么多变异还是一个能打能杀的病毒令人担心这个病毒还能出什么更新的幺蛾子。希望疫苗普及后可以很快大幅度降低新冠传播、令新冠失去腐化堕落的温床。这个突发事件也显示mRNA疫苗技术开发周期短的优势，否则就算没有毒性更大毒株出现、仅仅每几个月让你疫苗活性下降一半就足以让全世界手忙脚乱。

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