RCT害死药：SRP9001失败

【新闻事件】：昨天美国生物技术公司Sarepta公布其DMD基因疗法SRP9001在一个叫做Study 102对照临床的第一部分结果。这个试验招募41位4-7岁DMD儿童，比较SRP-9001 (rAAVrh74.MHCK7.micro-dystrophin) 与安慰剂对12周营养肌蛋白表达和48周对一个叫做NSAA功能性指标的影响。虽然12周营养肌蛋白表达高达正常值的28%，但48周功能改善未能达到统计显著区分（NSAA分值1.7对0.9）。事先预定的亚组分析显示年龄较小的4-5岁组区分达到统计显著（4.3对1.7），但6-7组安慰剂似乎略好说明疗效即使有也非常轻微。受此消息影响SRPT今天被腰斩、65亿美元市值蒸发。

【药源解析】：DMD是个因肌营养蛋白基因变异所致的肌肉功能障碍，大概每3600个男孩会有一例这种疾病，女孩虽然可以有这个基因变异但不会有疾病症状。DMD分多种变异亚型，最早药物是针对51号外显子变异亚型的ASO产品、其中葛兰素/BioMarin的drisapersen最领先。这个产品三期临床失败后SRPT并未退缩，二是根据一个12人单臂临床试验增加0.3%的营养肌蛋白表达要求通过AA上市。2016年FDA不顾专家组反对意见批准了Exondys 51，这在当年引起轩然大波、以至于上市后有部分保险公司拒绝支付。后来SRPT又如法炮制根据1%的肌营养蛋白表达上市了针对53号外显子变异的VYONDYS 53，也是经历一番波折。不仅一度被拒，而且FDA还罕见地公布了这个申请的CRL信件内容。除了疗效外，当时的FDA药审部负责人Unger博士质疑这个产品的肾毒性和感染风险。

这样各个击破的打法显然不是最高效，基因疗法可以加入整条正常肌营养蛋白基因理论上适用于所有变异亚型。但是肌营养蛋白基因是最大的基因之一，不太容易整条递送到细胞内，所以这个产品是个浓缩版的肌营养蛋白基因。前年这个产品在一期临床令患者的肌营养蛋白表达达到正常水平的30-50%，远超专家期望的5-10%、令患者和投资者都对这个产品报以巨大希望，2019年罗氏以7.5亿美元获得这个产品共同开发权。今天这个试验证明了9001的表达正常蛋白活性，但没有功能改善说明根据蛋白水平加速批准上市那两个ASO药物可能逻辑上存在瑕疵。如果30%蛋白水平没有功能改善，那么不到1%蛋白表达就更不沾边了、51和53需要反思一下。现在辉瑞有个类似基因疗法产品PF-06939926在三期临床中。

虽然回头看一切都很清楚，但也有专家指出增加肌营养蛋白本来就不太可能帮助改善DMD症状。这些患者从生下来就没有正常肌营养蛋白，但婴儿阶段并未症状。所以这个残次蛋白本身并不是DMD的直接原因，是肌体为了补偿这个残次蛋白导致的肌肉纤维化最后造成了疾病。如同车闸设计过紧，前1000迈车是能几乎正常开的，但长期会令轮胎破损、发动机过热。但这个时候你再修车闸已经不能挽救轮胎和发动机了。AA审批的另一个副作用是一旦产品上市，厂家就失去了做验证试验的动力。当然患者也不愿参加这种试验、因为可能被分到对照组，对于本来就是罕见病一个亚型的药物来说招募患者也确实困难。结果Exondys 51已经上市4年多、卖了十几亿美元，现在还是没人知道这个药物对患者是不是有帮助、甚至是否加快疾病进展。

这是SRPT目前为止做的第一个RCT，结果令股票腰斩。AA是个不容易掌握的风险评估系统，耗时耗力RCT的存在是有其深刻原因的。很多我们认为板上钉钉的事情实际上根本经不起RCT的考验。

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