微量创新、大量风险：氘代D-丝氨酸失败

【新闻事件】：今天以氘代药物为技术平台的Concert宣布其氘代D-丝氨酸CTP-692在一个精神分裂二期临床失败。这个试验招募325位精分患者，比较12周1、2、4克三个剂量CTP-692与安慰剂比较对全面评价精分症状的PANSS分值影响，结果三个剂量都未能击败安慰剂、错过一级终点。PANSS中评价阴性和阳性症状部分分值也都与安慰剂无区分，二级终点也没有达到。受此消息影响Concert今天下滑30%。

【药源解析】：氘是氢的稳定同位素，所以几乎所有理化性质都一样。唯一的区分是如果某个C-H键是某个化学反应的限速步骤，那么用氘替代这个氢会降低该化学反应速率、即所谓的动力学同位素效应。如果该化学反应是药物的代谢反应，那么氘代物理论上可能代谢更稳定、半衰期更长。因为几乎可以肯定氢氘化合物的所有其它性质都不会有差别，所以除了半衰期略长不会有意外发生。这个策略因此可以算作除代谢稳定性外构效关系最可预测的结构改造。

21世纪初的制药业处于新旧体制转换时期。一方面旧体制中所谓的生命周期管理仍然被很多人认同，这个策略是指重磅药物专利过期后稍加改造就可以再获得新专利、延长产品寿命。另一方面FDA和支付部门开始越来越要求新产品需要有附加价值才能上市、获得支付，所以新药产出数量多年持续低迷。一个最直接的解释是新分子药物开发风险已经超过技术能力，所以大家都在找降低风险的模式。Concert是最早想出氘代办法的企业之一，当时还有几家做氘代的厂家但现在都已经不复存在。当时也不乏大药厂接受这种延长产品寿命的策略，Concert曾与葛兰素签下10亿美元合作开发刚刚专利过期的三个重磅药物的氘代事宜。

氘代显然是个微量创新策略、所以要求前体药物必须非常可靠，不靠谱先导物的微小改造还是不靠谱。最早的想法是氘代专利过期重磅药物，但后来随着支付环境的改变这条路基本堵死了。现在Concert的产品线更多的是临床发现了新适应症，但老药已经专利要过期、所以用氘代产品来延续香火。除了CTP-692还有一个氘代芦可替尼CTP-543用于脱发，已经获得了FDA突破性药物地位。此前Concert还有一个氘代Kalydeco被福泰以2亿美元收购。2017年FDA批准了首个氘代药物、梯瓦的氘代丁苯那嗪（商品名Austedo）用于治疗亨廷顿舞蹈病。

所以这个策略并非没有市场，但是其总风险却也比原来想象的要大不少。除了上面提到的适应症要依靠某个药物在专利过期前偶然发现外，另一个主要限制因素是该领域标准疗法不能出现太快、因为氘代药物只能微调药物性质。但标准疗法出现缓慢必有其深刻原因，精分是一个开发难度极大的领域、多年来制药业都是靠老药新剂型碎步前进。D-丝氨酸是NMDA受体的共同激动剂，虽然有一些临床观察数据但并未批准上市，这样先导物疗效不是最可靠。这个氨基酸本身显然已经没有专利，氘代是个既能获得专利又充分利用临床使用经验的捷径。甘氨酸也是一个主要激动剂，十几年前甘氨酸转运蛋白Gly-T1曾是一个热门精分靶点，但随着罗氏Bitopertin失败几个三期临床业淡出大家视野。氘代虽然在设计上非常简单，但项目选择受到很大限制、总风险还是不小的。

★ 请关注《美中药源》微信公众号 ★