武无第二：Tirzepatide三期击败索玛鲁肽

【新闻事件】：今天礼来公布了一个叫做 SURPASS-2的三期临床试验分析结果。这个试验是共1.3万糖尿病人参与SURPASS系列三期试验的一部分，比较一周一次三个剂量（ 5 mg、10 mg 、15 mg）Tirzepatide与最高批准剂量（1 mg）的索玛鲁肽对40周A1C和体重的影响。结果三个剂量组在A1C和减肥两个指标都击败索玛鲁肽, 其中高剂量组平均降低2.5% A1C、92%患者达到7%的推荐指标，体重下降12.4公斤、是索玛鲁肽6.2公斤的两倍。但高剂量组退组率（7.9%）也是索玛鲁肽组（3.8%）的两倍。

【药源解析】：Tirzepatide是胃肠分泌促胰岛素分泌激素GIP和GLP受体双激动剂，主要是GIP的氨基酸序列，与礼来重磅GLP类似物Trulicity类似都是通过与抗体Fc融合延长半衰期、在此前的SURPASS-1轻松击败安慰剂。这个试验虽然击败了索玛鲁肽的最高批准剂量，但最近索玛鲁肽做了一个2.4毫克剂量的三期临床，68周体重降低了15%。当然不同试验招募的患者基线不同，用药时间也不一样，所以不好直接比较。但索玛鲁肽显然有空间缩小与Tirzepatide的疗效差距。

这两个产品与已有药物比都是鹤立鸡群的好药。2.5% A1C下降只有胰岛素能媲美、但胰岛素有低血糖风险，13%体重下降也只有GLP药物能在安全剂量下达到、其它减肥药无论长期短期使用要达到这个水平都要付出巨大安全性代价。同时能做到这两点更是不容易，因为多数二型糖尿病患者体重也有问题、同时控制是个巨大优势。虽然与其它减肥药比这两个产品都是相对安全的，但因为机理原因胃肠反应也是一个限制因素。毕竟这是长期使用的慢性病药物，安全性要求比肿瘤这样的疾病高很多。礼来为了精准找到最高耐受剂量也是工作做到家了，有些三期试验从低剂量爬坡到最后耐受剂量。

这样优质好药还必须通过肉搏决出高低胜负以前也是极少见的。20世纪的新药多是同类me-too药物，大家本着文无第一的原则在同一市场上井水不犯河水、所以通常多个类似药物上市也不会挑起真正的竞争。但这个情况随着支付压力的增加已经越来越少见，尤其是晚期肿瘤这样缺少生死攸关的领域头对头比较是常态。所以在标准疗法升级前上市至关重要，世界杯小组后越往后越难打、如PD-L1/TGFb双抗与Keytruda的肺癌大战。糖尿病患者众多、标准疗法也非常多，要获得一席之地必须火拼。而GLP又是一个少有的好靶点，所以这个领域的头对头三期尤其惨烈。最早竞争还比较温和，一天注射两次的Byetta被一日一次的Victoza取代、后者又很快受到一周一次的Bydureon、Trulicity、和Tanzeum的威胁。索玛鲁肽不仅头对头击败Trulicity，而且还开发了口服版、成为第一款口服多肽药物。如今Tirzepatide头对头击败索玛鲁肽说明现在新药已经进入武无第二的时代。

降糖只是糖尿病治疗的表象，患者真正关心的是能否降低心血管和微循环疾病风险。GLP是目前仅有的两类可以降低CV风险的降糖药之一，另一类是SGLT2抑制剂。而礼来与BI合作开发的Jardiance则是第一个证明CV收益的降糖药，而且后来发现这类药物还可以缓解肾功能障碍。因为CV事件原因复杂、这些降糖药即使有效也疗效有限，所以在CV事件上拼刺刀意义不大。但GLP的争斗也没有完全停止，糖代谢激素胰高血糖素(Glucagon)受体（GCPR）/GLP双激动剂组成双靶点配体、GLP-1R/GCGR/GIPR三激动剂还在开发中。糖尿病市场巨大不假，但这里面的争斗也是一般厂家无力参与的。

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