15年磨一断剑：FDA专家组反对NGF抗体

【新闻事件】：昨天和今天FDA的关节炎和药物安全部门分别组织专家组讨论了辉瑞和礼来的非阿片受体止痛药、NGF抗体tanezumab用于骨关节炎的上市申请，关键问题是风险评估和管理计划(REMS)不能有效降低关节损伤危险。结果专家组以19票反对、1票支持认为这个药物风险、尤其是长期用药风险无法有效控制，支持的一票来自消费者代表。这个一度被认为是止痛领域新狮子王的产品面临无法上市的窘境。

【药源解析】: NGF（神经生长因子）对神经元发育有重要作用，但在成人的功能相对模糊。NGF的主要受体是激酶受体TRKA，因为需要激酶传递信号所以也是个小分子止痛药热门靶点。NGF也与功能繁杂、与很多神经生长因子关系暧昧的p75NTK结合，但结合力不强。很多炎症相关疾病中NGF水平上升，局部注射NGF在人体产生局部痛感、系统注射则产生全身痛感。罕见人体基因变异表明阻断NGF或其受体TRKA可以终止疼痛信号，对于动物模型非常不可靠的止痛药来说这是很宝贵的靶点确认数据。当时预测这个机制止痛疗效广谱，不仅在OA和糖尿病疼痛前景看好，对慢性背痛、肿瘤疼痛、外伤疼痛也可能有效。仅OA美国就有3000万患者、其它疼痛市场更是不得了，所以NGF曾是大药厂追逐的重要止痛靶点。

Tane是第一个进入临床的NGF抗体，最早由Rinat开发、后被辉瑞收购。今天专家组讨论的是2.5毫克剂量，但早期临床从2.5到20毫克都用过。高剂量疗效确实非常惊人，但很快就发现有部分患者关节快速损伤（RPOA）。当时的假说是患者用药后疗效太好忘了自己的关节有病、使用过度造成RPOA。但这个解释显然有点过度乐观，一是发生RPOA的患者疼痛和功能改善并不比其它患者更明显、二是有些RPOA发生在非病变关节。2011年Tane因RPOA临床试验被FDA叫停，两年后解禁、礼来以18亿美元获得合作开发权。但是这个RPOA副作用一直挥之不去，已经在多个临床、和其它几个类似药物上观测到。比例大体相近，严重程度与剂量、用药时间正相关，停药后也可能发生。这成为NGF抗体的练门，多数厂家已经终止了这类药物开发。

NGF最主要教训是要记住药物价值的核心是治疗窗口、仅有疗效是不够的，门框再高也要注意门槛在哪、这之间有多大空间。早期临床的高剂量疗效确实惊人，以至于大家对小型临床试验就已经观测到的严重副反应有了不切实际的幻想。后来剂量一降再降、江山丧失殆尽，但ROAP如同幽灵趋之不散。当然如果能发现可靠规避ROAP的办法这个机理还是有起死回生的机会，但这需要很长时间的研究、而Tane已经没有多少专利寿命了。很多药物虽然一身臭毛病但如果医生找到应对方法还是有用武之地的。一个经典的例子是抗凝血药物华法林，这个曾经的灭鼠药和很多药物有相互作用、PK/PD关系一塌糊涂。但医生经过多年的摸索知道怎么用它、厂家开发新药都知道要与华法林无相互作用，所以现在这个产品还是用量最大的药物之一、并且击败多种新药的挑战。

据统计辉瑞和礼来已经在过去15年进行了大大小小41个临床试验，剂量从早期的20毫克降到三期临床的5毫克、最后申请上市的只有2.5毫克这个剂量。这个剂量下Tane与便宜的老药NSAID疗效并无区分、有时与安慰剂的区分都有限。当然NSAID也有自己的问题、如胃肠道不良反应，所以辉瑞本来想退避三舍只申请NSAID不耐受人群。但是即使2.5毫克Tane也增加一倍的关节替换手术风险，而且REMS计划难以降低这个风险、尤其是在真实世界使用中。美国阿片止痛药滥用已经到了影响人均寿命的程度、市场急需新型止痛药，两个巨无霸有顶尖经验、只许成功的信念、钓鱼的耐心、和近乎无限的资源，NGF则是个罕见有人体数据支持的新靶点。但tane占尽天时地利人和还是难逃八千里路大星颓之厄运，可叹止痛药开发之艰难。

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