躁狂药被拒、Acadia暴怒

【新闻事件】：今天Acadia的5HT2A受体反向激动剂Nuplazid (通用名pimavanserin)向认知障碍相关躁狂（DRP）标签扩展申请被FDA给与CRL（拒绝信）待遇。这个申请是根据一个叫做 HARMONY的三期临床试验结果，该药物降低65%的躁狂复发率、试验因此提前终止。业界普遍认为标签扩展已成囊中之物，但今年三月FDA突然声明该试验有一些缺陷、当天令ACAD暴跌40%。今天公布的信息指出虽然该药物在帕金森人群疗效显著、但其它类型认知障碍患者疗效不明显，并指出试验人数也太少。Acadia则说这个试验设计和疗效终点是FDA同意的，并要求立即与FDA开A型会议讨论下一步。一个AD相关而二期临床作为上市申请的辅助证据。ACAD今天再度下滑17%。

【药源解析】：ACAD的暴怒可以理解，因为疗效太好而提前终止三期临床的药物因疗效被拒确实很少见。但多数专家认为除了再做一两个三期临床ACAD别无选择，多数CRL上诉以失败告终。虽然FDA神经药物部最近在百健AD药物adu上市表现出异常友好态度、说与工业界合作上市新药至关重要，但这更像一个特例。今天还有民间监督组织要求调查FDA与百健过于亲密的合作关系。总的来说最近FDA监管有更加严厉趋势，包括逼迫多个AA上市PD-1药物撤市和拒绝高度创新HIF药物roxadustat的上市申请。

精分、躁狂是新药研发的一个重灾区之一，多年没有新机理药物上市，多数玩家已经退出这个领域。老药都有比较严重副作用，尤其是运动机能障碍令患者用药后显得动作笨拙、使用障碍很大。随着人口老龄化以阿尔茨海默症为主的认知障碍患者大幅度增加。认知障碍只是一类更复杂综合征的一个表现，这些患者通常伴随失眠、抑郁、躁狂等并发症状。全面改善所有这些症状、尤其认知障碍现在还不现实，能改善部分症状也对患者有很大帮助。躁狂虽然年轻人也可能得、而且也有不少成熟的躁狂药物，但老年DRP的病理相对独特、需要有针对性的药物。不仅躁狂，失眠、抑郁等症状同样需要针对这个人群的新药，比如默沙东的Suvorexant是唯一批准用于AD患者失眠的药物。

正是因为有这个市场需要，ACAD才从PD患者躁狂入手、并于2016年成功上市。Acadia在90年代用一个叫做R-SAT的筛选模型通过对130，000化合物库的筛选找到一个选择性的5羟色胺受体2A亚型反向激动剂活性的先导物，经过优化成为Nuplazid。其实很多传统精分药物也有5HT2A受体拮抗剂功能，Nuplazid虽然药理上与这些便宜老药有一定区分、但优势也是很难证明的。ACAD从AD相关躁狂入手一方面确实这个较大患者群确实有需求，另一方面也是想避开已经有一些药物的躁狂主战场。

即使在AD相关躁狂这个疗效最明显的人群Nuplazid效果也不算惊艳，做了三个三期临床试验只有一个成功。而且91位使用Nuplazid的患者有5人发生严重不良反应、其中一人死亡，Nuplazid因此获得黑框警告。Nuplazid一个严重副作用是头晕引起的摔倒事件增加，这对老年人来说是个严重问题。2018年一个非盈利机构发现Nuplazid上市不到一年已有244位使用该药物患者死亡，虽然后来并未证明是用药引起但也令ACAD股票下跌20%。那个AD相关躁狂的二期临床是个单中心临床，当年还闹出篡改一级终点故事、把没有达到统计区分的第12个月改成了第6个月。总的来说Nuplazid是个窗口有限药物，面对的是百病缠身的人群、下一个三期临床结果是很难预测的。

★ 请关注《美中药源》微信公众号 ★