FGEN玩火难圆其说，AZN背运祸不单行

【新闻事件】：今天EMA一位高级官员称阿斯列康的新冠疫苗与罕见凝血副作用有关、但机制不明，牛津大学则叫停了这个疫苗在青少年的临床试验。同一天AZN的合作者Fibrogen宣布二者合作的贫血药物、HIF-PH抑制剂Roxadustat提交给FDA上市申请材料的安全性数据发现错误。因为使用了回顾性分组方法分析安全性数据、所以该产品比老药阿法依伯汀心血管事件更少的结论不再成立， FGEN应声下跌30%。

【药源解析】：AZN上个月痛失研发总监，对正在崛起的肿瘤业务是个沉重打击。新冠疫苗虽然几个老牌劲旅都犯了不同程度错误，但AZN从三期临床剂量出错开始就不断摔跟头。虽然凝血副作用非常罕见但现在有多种更安全的疫苗，令这个产品价值存疑。Roxadustat虽然是FGEN发现，但也是合作者AZN的重要产品线。该产品已经在中国、日本上市，本来以为美国上市没问题、但去年评审日期推迟。今年三月FDA突然要求增加外部专家组评议，更增加了不确定性、当天令FGEN暴跌30%。

HIF是个应对缺氧压力的转录因子。其中alpha片段在正常供养环境下浓度较低，因为这个蛋白被HIF-PH羟基化后被E3链接酶识别被泛素系统快速降解。在缺氧环境下降解速度下降，导致HIF功能加强、令很多蛋白包括血红蛋白表达增加。抑制HIF-PH、增加HIF令机体误以为氧气不够所以增加血红蛋白合成。这个调控机制也在部分肿瘤被劫持用于增加微血管生成、促进细胞增生、分化。其中最明显的是RCC，有90%的RCC缺失一个叫做VHL的E3链接酶、导致HIF降解失控，增加肾癌风险。现在默沙东有一个收购的HIF-2alpha抑制剂Belzutifan 即将上市。

慢性肾病（CKD）的主要症状之一是促红细胞生成素（EPO）缺乏导致的贫血，风湿性关节炎、艾滋病、肿瘤化疗也并发贫血。这些疾病人群巨大、并呈较快增长趋势，所以HIF-PH抑制剂潜在市场很大。但是现在已经有相对便宜的重组人促红细胞生成素(rhEPO)产品能有效控制贫血、并在CKD人群改善预后，是主流治疗贫血药物。除了安进最早的阿法依泊汀（Epogen）、 “高糖基化” 长效药物阿法达贝泊汀（Aranesp）， 还有日本协和麒麟公司的长效产品NESP、和罗氏的长效产品Mircera。这些产品有的已经专利过期、有的接近过期，生物类似药可能进一步降低价格。所以Roxadustat要按新药卖高价需要出示一定证据。

这个证据就是安全性更好。rhEPO系列产品虽然增加红细胞，但有增加心血管事件风险的副作用。Roxadustat此前提交给FDA在不同CKD人群（需要透析、不需要透析等）的荟萃分析显示至少在部分人群的部分心血管事件风险（MACE、MACE+、全因死亡）比rhEPO低。但今天公开的按事先确定分组标准分析则显示所有人群、所有风险指标的HR上限都超过1，无法否定零假设。这令Roxadustat上市机会大大下降，也令FGEN一个月内股票两次跳水、给屋漏的AZN请了一块连阴雨的云彩。

★ 请关注《美中药源》微信公众号 ★