驯龙高手：一毒多能的TG6002

【新闻事件】：今年的AACR年会摘要今天上线，法国生物技术公司Transgene宣布将在明天公布其多功能VACV溶瘤病毒产品TG6002的一期临床结果。这个OV产品敲除了TK、RR两个基因，所以在肿瘤比正常细胞中复制更快、可以静脉给药。同时这个药物也携带一个可以把5-FU前药5-FC代谢成活性原药的FCU1基因，患者口服的5-FC可以选择性在已经遭受OV打击的肿瘤组织中转化成5-FU、给肿瘤以双重打击。这个报告将介绍一个单臂一/二期临床的结果。

【药源解析】：5-FU是最早的抗癌药物之一，到现在还是一个主要治疗手段。但5-FU半衰期短、口服生物利用度低需要注射，因此前药设计改善窗口和使用方便性的想法早就有、比如卡佩西滨就是巧妙利用肿瘤代谢环境的5-FU前药。但是这些前药依靠肿瘤天然的代谢酶、窗口还是有限，如果能像TG6002这样转染一个外来和尚窗口可能更大。TG6002展现了当代药物设计的复杂性，但手里有个选择性肿瘤转染技术为啥选个代谢酶而不是一个杀伤力更大的蛋白有点令人费解、估计FCU1只需催化量是个考虑。需要指出5-FU本是也是一个前药、需要在细胞内活化。

5-FU这样化疗药物的设计理念就是朴素地杀伤复制较快的肿瘤细胞，但实际工作机理要更复杂。有细胞毒的化合物千千万、但临床有效的化疗药物寥若晨星，一个主要原因是化疗杀伤肿瘤后能释放隐藏在细胞内的各种肿瘤特异抗原、激活免疫系统。但很多细胞毒化合物同样杀伤免疫细胞，所以净结果对治疗无益、只有个别化合物因为在二者之间找到一个平衡而上市成为药物。最近有报道纳米多西他赛、新型铂类药物PT-112都可以瘤内给药产生类似放疗远端效应的系统治疗活性，也有研究说失去STING的肿瘤体内对5-FU敏感性大大下降。TG6002如果真能选择性在肿瘤组织转化5-FC到5-FU，仅这一个功能就可能产生足够的全身抗肿瘤免疫反应。

溶瘤病毒的设计思路要复杂、现代很多，主要是利用病毒能感染细胞这个基本性质，然后敲除、敲入一些增加肿瘤内复制的基因提高选择性。但即使如此现在多数溶瘤病毒还是得瘤内注射、静脉给药的窗口还不足够。瘤内给药如果只能杀伤被病毒感染的肿瘤细胞、那对晚期转移肿瘤的价值就有限了，所以溶瘤病毒除了选择性杀伤肿瘤细胞还有一个更主要目的就是免疫激活。病毒进入细胞会引起免疫系统的注意、这本是免疫系统的主要工作。另外肿瘤细胞被杀伤后也会释放肿瘤特异抗原，进一步激活免疫系统。像TG6002这样还携带前药激活机制的设计就更前卫了。

瘤内给药OV的理想是把局部肿瘤变成肿瘤疫苗，即所谓的原位肿瘤疫苗(ISV)、以区分于外源性灭活肿瘤细胞疫苗。现在OV只有安进的T-Vec一个产品批准上市，但今年与Keytruda联用控制晚期转移恶黑的三期临床未能击败K药而被终止。OV的一个天然短板是免疫系统激活后OV药物本身也面临威胁、因为清除病毒是免疫系统的本职工作，所以OV设计有白娘子般的悲剧成分、而传统药物则没有这个担心。但OV具有显著扩大治疗窗口的潜力、还是肿瘤治疗的一个主要前沿，另外据说现在已有干扰素耐受的OV产品。可以静脉给药是TG6002的另一个优势，但肿瘤治疗最核心的还是治疗窗口和OS优势，使用复杂、生产困难都是可以克服的技术障碍。

肿瘤虽然不可一世但生活也不容易、与天敌免疫系统长期处于对峙状态，关系如同警匪。杀伤型肿瘤药物成功不多主要是杀伤肿瘤同时也损伤免疫系统，如同拔河僵持中从双方各剔除5名选手、净结果不明显。化疗药物非常擅长剔除选手，但在剔除哪边选手这个大是大非问题上概念混乱、经常干亲者痛仇者快的事情。如果对免疫系统能对稍微高抬贵手、甚至激活一定免疫反应，那么僵局可能变成一边倒。这正是TG6002这样新型设计的终极目标。

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