【新闻事件】:今天Sage宣布其GABAA受体阳性调控剂SAGE-324在一个特发性震颤二期临床达到主要终点。这个试验招募67位特发性震颤患者,使用SAGE-324一个月比安慰剂多降低15%的上肢不自主震颤分值(36%对21%)。虽然整个试验每个时间点区分都达到统计显著,但第29天区分的p=0.049、勉强及格。更为严重的是68%和38%用药患者分别出现嗜睡和头晕,导致38%患者退组、62%患者需要降低剂量。Sage说这个成功比较惊险,准备再做一个二期临床再决定是否开始三期试验。
【药源解析】:特发性震颤是最常见的肌肉功能障碍、美国约有6400万患者,虽然危害不如帕金森氏症严重但也影响很多人的生活质量。这个疾病虽然常见但发病机理并不清楚,到底是人体设计的缺点还是对早期人类生存有一定帮助(比如寒冷天气时的热量生产)也不是很明确。但是人体在很多情况下如过度使用肌肉、情绪变化、和某些疾病状态都比较容易产生肌肉震颤说明这是一个离正常生理状态很接近的一个疾病。
一般认为特发性震颤和癫痫一样是中枢电生理障碍造成,而Sage的中枢甾体系列药物最早正是为罕见癫痫设计。虽然癫痫三期都以失败收场,但Sage成功上市了首款产后抑郁药物Zulresso。这类药物分子机制是GABAA受体的阳性别构调控剂,意思是与这个受体的别构结合腔结合后会增强GABA配体的激动能力。因为GABAA受体是主要的抑制性受体,所以如果功能不足会发生癫痫、震颤这类神经过度活跃症状。中枢甾体与GABA受体一个特殊别构腔结合、对突触和突触外GABA受体都有效,因此与苯并二氮卓(BZD)等传统GABA激动剂适应症有一定区别。一个主要区分是BZD对抑郁无效,但对中枢甾体来说抑郁是主要适应症。
这两类药物都对睡眠有影响,嗜睡、眩晕可以说是机理相关副作用。不仅传统失眠药物如BZD都是GABA激动剂,Sage自己也有SAGE-324类似物在失眠的临床研究中,像GABA这样重要调节受体有多种功能不是什么意外。功能多并非限制因素、任何机理在受到干扰时都会随着药物剂量增加发生一系列生理变化。关键要知道哪些变化在较低剂量出现、哪些变化更可以耐受,这是选择适应症的一个主要考虑。如果嗜睡首先出现那应该主要考虑失眠,如果有效剂量下出现这么多头晕那得考虑更严重疾病、比如重症特发性震颤。虽然今天这个试验没有发生患者摔倒事件但15%患者发生运动失衡。特发性震颤患者以老人为主,这是个不容忽视的副作用因为老人摔倒是个直接影响寿命的严重事件。
SAGE-324并非Sage最核心资产,其主要产品是治疗重症抑郁的Sage214(Zuranolone)。去年年底百健以8.75亿首付总值30亿美元外加销售提成与Sage在这两个产品达成战略合作,但Sage投资者认为这是贱卖核心资产、其市值当天下滑8%。百健在帕金森有布局,与SAGE-324这个特发性震颤有一定交叉。但百健此前在抑郁并无太多经验和基础设施,当然百健主攻的神经退行性疾病很多都有抑郁并发症。中枢神经系统是新药研发的重灾区,中枢甾体虽然和炎症组NLRP3类似是一个广谱技术平台、但要把适应症说出个一二三来还是需要很多艰苦的探索。
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