放疗2.0：局部电场疗法或延长二线转移肺癌OS

【新闻事件】：今天Novocure 宣布他们的肿瘤治疗场（TTF）疗法在一个叫做LUNAR的三期临床中期分析中显示可能提前结束，DMC建议把534人18个月的三期缩小为276人12个月。虽然细节没有公布但这意味着该疗法疗效好于预期，不需要大型试验就可以看出OS区分、太多患者或太长时间有悖伦理。这个变化令这个临床缩短一年多时间，也增加了成功几率。该中期分析根据210位患者数据，与276人的要求已经很接近。受此消息影响NVCR和合作者再鼎分别上扬50%和22%。

【药源解析】：这个试验招募铂类药物耐药的NSCLC患者，比较TTF与PD-1药物或多西他赛联用分别与这两个单方的OS区分。TTF根据交替电场对细胞分裂微管结构的影响而设计，电场转换令极性较大的微管蛋白阵型被打乱、从而制造所谓的有丝分裂灾难（mitotic catastrophe，即细胞无法正常分裂成两个子细胞），这和紫杉醇类微管稳定剂机理类似。如果TTF与多西他赛都是诱导有丝分裂灾难，那么二者出现协同效应的几率应该较小、这个亚组对试验总收益贡献有限。如果看到一定加合作用可能是因为TTF局部治疗的优势，因为理论上加大多西他赛剂量可以达到同样结果、但系统给药的多西他赛耐受有限度。多西他赛当然也可以局部给药但小分子在肿瘤停留时间太短、而长时间输注使用不现实，而TTF可以长时间使用、这个试验患者每天至少戴这个电疗器18小时。

TTF已经在末线GBM批准，但肺癌显然是个更大的市场。TTF本质上与放疗类似、适合治愈早期局部肿瘤，但这个试验是四期NSCLC的二线治疗。这时局部疗法只能作为姑息疗法、对OS影响有限。TTF虽然设计是干扰有丝分裂，但和其它抗癌药一样估计真正机理要复杂很多。这个试验虽然排除脑转移患者，但四期肺癌已是系统疾病、局部使用物理疗法仅仅干扰有丝分裂估计不足以产生全身反应。细胞发生有丝分裂灾难除了死亡外还可能勉强分裂但造成染色体异常。染色体异常的子细胞可以发生免疫原性死亡，给本来没有受到药物伤害的肿瘤细胞也带来威胁。但也有研究显示紫杉醇类药物在治疗浓度对有丝分裂影响有限，到底怎么杀伤肿瘤还不清楚。

TTF也可能通过其它机理改变局部肿瘤免疫反应而增加了PD-1药物疗效，OS收益可能主要来自这部分患者。如果真是这样那相当于替放疗圆了远端效应的梦想，但另一方面随着PD-1药物在一线治疗的普及、铂类耐药二线患者将越来越少。即使这个临床成功，这个疗法在PD-1耐药人群的价值可能还需要新的临床试验验证。虽然PD-1药物与化疗在NCSLC一线治疗的地位已经不容置疑，KN189可能是过去10年晚期肺癌治疗最重要的临床试验、根据机理和KN189的结果今天这个TTF与PD-1药物有协同作用的几率更大。但是PD-1药物与微管抑制剂组合在NCSLC二线以后治疗的临床试验并不多，去年发表的一个小型临床显示在铂类药物进展的NCSLC患者用K药/多西他赛组合比多西他赛单方降低76%的进展风险、但与PD-1药物的区分还未知。

今天这个结果我是没有能力预测到的，毕竟高度优化的药物都没有什么选择性和治疗窗口、物理照射如何做到？另外局部疗法用于四期二线NSCLC这样顽固系统疾病据我所知没有成功先例。但这正是探索新方向的价值，第10个Kras抑制剂很难有类似的意外惊喜。如果TTF真能延长OS那将是一个重要突破，也为其它局部给药疗法拓宽了道路。肿瘤治疗局部给药不仅对全身正常组织影响更小、更重要的是对控制肿瘤的主要内源性武装免疫系统损伤也更小，而健全的免疫系统可以根据局部肿瘤免疫反应制造全身疗效。我们现在药物设计水平如同根据牛顿力学指导球员突破，虽然偶尔出现一个梅西但与力学原理通常没有多大关系。“If you don’t know where you’re going, any road will get you there”，不拘一格降人才是最好的策略。

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