Menin抑制剂显示晚期白血病疗效

【新闻事件】：今天Syndax宣布其Menin抑制剂SNDX-5613在一个叫做AUGMENT-101的一二期临床试验种显示一定早期疗效。31位MLLr(MLL基因重排)或NPM变异难治/耐药急性白血病患者中有15位产生至少部分应答（48%）。但因CR只有16%、NPM人群收益较小、一半患者出现不同程度Qt波延长等问题令该产品总价值低于市场预期，SNDX今天股票反而下跌25%。

【药源解析】：MLL是一个组蛋白甲基转移酶（HMT），本职工作是在组蛋白上写写画画控制蛋白表达。基因好比一本巨著、需要装订在组蛋白上以便于管理和阅读，组蛋白的各种修饰就决定哪部分作品在什么时候读出来。蛋白组甲基化是个主要的控制蛋白表达机制，也被称作是表观遗传蛋白。因为即使两本同样的书如果读不同的页码内容可能相差很多，比如两个同卵双胞胎尽管基因组成相同(现在这个说法也受到质疑)、但如果成长环境不同得同样疾病的几率也可以相差很多。

MLL有时会在基因组重排、导致与几十种其它蛋白融合在一起，这些融合蛋白（MLLr）很多会引起蛋白表达失控、导致细胞癌变。控制这类肿瘤一个办法是抑制MLL的HMT活性，另一个办法是阻断MLL融合蛋白与其它激活信号分子的接触。Menin就是MLLr复合物的一个关键组成部分，没有它甲基也加不到蛋白组上。Menin本身也是个蛋白，所以SNDX-5613本质上是一个蛋白蛋白相互作用阻断剂（PPI）、而不是HMT抑制剂。HMT抑制剂目前只有Epizyme的EZH2抑制剂TAZVERIK™ （通用名tazemetostat）用于EZH2阳性、复发难治滤泡淋巴瘤的三线以后（或无其它疗法）治疗。与MLLr紧密相关的另一个HMT Dot1L也曾经有一个药物进入临床，但效果很差。

虽然HMT因为结合腔怪异找到高活性配体也不容易，但蛋白蛋白相互作用却是药物化学的一个著名难啃骨头。主要原因是蛋白有的是表面积、不像小分子信号分子如5-羟色胺受体必须把配体每一个原子都用上才能有一定结合力，所以蛋白蛋白相互作用不需要精雕细琢、角度不佳面积补。但这对药物设计可是一个严重挑战，因为与内源性蛋白在细胞内根据需要合成不同、小分子药物必须通过细胞膜进入细胞才能起作用。虽然做个与Menin结合力相似的阻断剂并不难，但把药物分子控制在可以进出细胞的大小却是一个挑战。目前为止只有BCL2抑制剂Venetoclax算是一个真正的PPI。

因为PPI面对的是没有什么特征的蛋白相互作用，所以可以一段一段组装即可、各片段之间不需要有紫杉醇那样的精诚合作。FBDD最适合这种药物设计，SNDX-5613也是这么来的。因为有分子大小限制所以PPI设计得在其它性质上做一些让步。心电图Qt波延长是很多药物都有的副作用，有些药物因此被撤市。Qt延长可能会导致一种非常罕见、但非常致命的心律不齐叫TdP，所以除非没有其它选择Qt延长是药物设计的一个终止符。遗憾的是碱性细长分子容易有这个问题，而PPI因为要干扰较大面积通常需要这样分子。PPI分子较大但又想进入细胞就得脂溶性比较高，这又增加被cyp氧化风险。SNDX-5613看来是个CYP3A4底物，因为同时服用CYP3A4抑制药物的患者剂量要减半，这显然增加了使用的复杂性和错误使用带来毒性或疗效不足的风险。

SNDX历尽千辛万苦找到一个PPI、并令一半没有什么疗法的晚期肿瘤患者好转，结果估值却半匹红纱一丈绫。新药发现的世界没有容易二字。

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