FDA受理CKD药物巴多索隆上市申请

【新闻事件】：今天FDA宣布受理Reata的Nrf2激活剂巴多索隆用于亚伯氏症（又称遗传性肾炎）造成的慢性肾病，这个申请将以标准程序评审、并会有外部专家组讨论一关，PDUFA日期是2-25-2022。这个申请是根据CARDINAL 三期临床结果，157位患者分别使用巴多索隆和安慰剂，结果用药组显著改善第100周肾功能指标eGFR。受此消息影响今天Reata收盘后上扬11%。

【药源解析】：CKD是一个人群巨大的疾病、主要是因为糖尿病引起，最近除了SGLT2抑制剂意外显示疗效以外没有什么进展。亚伯氏症是一类特殊的CKD，是因为表达四型胶原的基因变异造成。除了病理基础相对均一，这也是一类相对恶性的CKD、严重的亚型有50%患者25岁前就需要透析。这两个因素令其成药性优于其它异质性高、对副作用耐受较差的CKD。

巴多索隆是一个让药物化学家见了胆战心惊的一个化合物。这是个含有两个亲电受体的甾体结构，本来作为抗癌药开发、后在临床试验中发现可以改善肾小球过滤率(GFR)。Reata根据这个发现改变了开发方向，并做了一些基础研究。这个化合物从结构上看应该功能繁多，但与肾功能相关的分子机理是激活Nrf2。Nrf2是应激氧化压力的重要转录因子，巴多索隆可以减慢Nrf2的降解、间接增加Nrf2活性，这与前一阵提到的HIF-PH抑制剂Roxadustat工作机理类似。巴多索隆在未经筛选CKD人群效果不佳，2012年在一个大型试验中失败，合作者艾博维基本退出。

CKD是个异质性很高的疾病组合，巴多索隆是个兴趣广泛的多机理药物，所以要找出一个有足够治疗窗口的适应症需要耐心和艰苦的探索。除了亚伯氏症，巴多索隆还在在IgA肾损伤、一型糖尿病肾病、多囊肾病、局灶节段性肾小球硬化症等疾病二期临床达到试验终点。另外Reata也开发了二代产品Omaveloxolone，并在弗里德赖希共济失调（FA）二期临床试验的注册部分达到试验终点。今年二月7万多患者和家属联名要求FDA尽快批准这个药物的上市申请，尽管这个试验结果远非滴水不漏。

虽然机理清楚、理化性质优异的化合物开发风险较小、成功率更高，但是并不是所有疾病都适合用这个策略。很多重要药物到现在还机理还是一本糊涂账，有些药物机理虽然清楚但不一定是临床剂量下的真正工作机理。药物化学的经验和偏见很难分开，青霉素、二甲双胍如果出现在现在的HTS中十有八九会被扔掉。巴多索隆相貌平平、早期临床也磕磕绊绊，今天的成功来自Reata的工匠精神和破釜沉舟的决心。大渡桥横铁索寒、等待高铁建好肯定风险更小，但新药开发鲜有万事俱备、而你正好会吹东风的时候。

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