基因疗法遭遇路障：科学探索的代价

【新闻事件】：今天基因疗法公司Adverum宣布一位使用其高剂量VEGF基因疗法ADVM-022的患者发生严重不良反应、用药眼失明。ADVM立即宣布将揭盲36人参与的二期临床试验，以便专家分析事故原因,但股票应声下跌53%。昨天安斯泰来宣布其从收购Audentes获得的MTM1基因疗法AT132（Resamirigene bilparvovec）因为三例患者死亡上市至少推迟两年、适用人群也将比预期更小，所以该产品价值预计缩水5.4亿美元。

【药源解析】：湿性AMD是个常见视网膜疾病，全球有1.96亿患者、随着人口老龄化和慢性病的蔓延未来30年眼疾患者将增加2倍。AMD的主要疗法是眼底注射VEGF中和药物如再生元的Eylea ，但多次眼底注射患者负担很重。ADVM-022是一个AAV.7m8载体携带表达Eylea 的DNA，可能一针就解决问题。XLMTM是一个X-染色体遗传疾病、主要发生在男性，发病率为1/50，000。XLMTM因为一个叫做MTM1的基因变异造成，这个基因表达一个叫做肌管蛋白的磷酸酶、如果功能缺失会导致肌肉细胞发生异常。AT132用AAV8载体携带一个正常的MTM1基因。

虽然基因疗法最近几年受到制药界的高度重视、并且已有几个基因疗法产品上市，但这仍然是一个非常艰难的前沿。基因疗法的好处是可能一劳永逸，不像慢性病药物要每天一片终生服用。但传统药物慢工出细活也有有利的一面就是出现毒副作用容易及时停药逆转。另外传统药物一般只是调控蛋白这个终端产品、而且多是抑制蛋白功能，而基因疗法是把一段基因永久插入到基因组这个生命总指挥部、并且可以增加功能，这大大增加了对治疗窗口的要求。所以尽管基因疗法有一定优势，但如果传统药物疗效类似还是有很强竞争力的，比如在SMA治疗罗氏的小分子药物有后来居上、超过同类诺华基因疗法和百健RNA药物的趋势。

递送是另一个关键技术障碍，现在递送的AAV病毒载体高剂量是有毒的，基因疗法先驱James Wilson曾因为这个问题从Solid董事会退出。这个毒性限制要求递送效率要达到一个基本水平，有的蛋白只需要一点就能维持正常功能、有的可能需要较多，这会影响安全窗口。另外外源DNA如果干扰关键基因的功能、如抑癌基因，也是一个毒性来源。基因疗法的免疫原性也是一个难题，有些患者可能因为类似病毒感染而有免疫原性，也有些细胞表达外源DNA后被认为是残次细胞引起免疫反应。很多疗法根据体重给药，年龄大、体重高的患者被迫使用高剂量药物，进一步损失安全窗口。

当然这些风险要与疾病本身风险比较才有意义，患者之所以愿意冒险适用基因疗法是因为这些罕见病都非常致命。50%的XLMTM患者两岁前死亡，wAMD则是50岁以上人群失明的主要诱因。所以这都是严重影响患者生存和生活质量的顽疾，即使难度很大也值得投入。当然寻找这样难治疾病新疗法无论对患者还是厂家都是有巨大风险的，今天患者损失一只眼睛、厂家则被腰斩。但如里根总统所言这是科学探索的代价，未来属于勇敢者。

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