改写蛋白生死簿：分子胶水

据S&P全球市场信息统计，2020年药王仍是艾博维的修美乐、全球销售198亿美元，而小分子药王则被施贵宝的Revlimid以121亿美元销售获得。Revlimid（通用名雷那度胺）是制药史上最大灾难药物反应停的类似物，上市多年后才搞清楚工作的分子机理是通过与链接酶Cereblon(CRBN)结合而诱导转录因子IKZF1/3降解起效。转录因子是一类高度不可成药靶点，而Revlimid是个分子结构非常简单的化合物。这个例子为诱导蛋白降解提供了一个高品位确证，小分子药王毕竟只有一个。

蛋白是执行细胞内化学反应的主要操刀手，传统药物一般通过调节蛋白的催化功能而起到治疗效果。但是蛋白除了催化功能还有其它功能如作为蛋白复合物的骨架，另外有些蛋白成药性差、如上面提到的转录因子，所以阻断催化功能并非总是管用、也不一定总能做得到。蛋白和任何其它物种一样都有寿命，阎王爷的生死簿写着每个蛋白的胞内存在时间。一般蛋白的胞内寿命约十几个小时，当然有的远长于这个、有的原短于这个寿命。早在90年代Schreiber就在研究环孢菌素等天然产物时发现这些化合物能通过与蛋白结合改变其构象而间接影响结合蛋白和其伙伴的稳定性，这类化合物现在统称为分子胶水。意思不是这些化合物像胶水一样与蛋白结合、所有药物要起效都要首先与蛋白结合，而是指与蛋白结合后能促进这个蛋白与其它蛋白结合、但又不一定是亲自把两个蛋白粘在一起，所以叫增粘剂更准确。

一类特殊的分子胶水就是现在火热的PROTAC、但PROTAC需要与链接酶和靶标蛋白各签一份合同，人工斧凿的痕迹很明显、分子又大又笨拙。分子量1000是常态，这大大影响了PROTAC的药代性质、与调控不可成药蛋白这个崇高目标多少有点背道而驰，从火坑到水坑的感觉。而植物生长素（auxin）分子量只有175就可以有效控制多种蛋白降解、比多数传统药物结构还要简单很多，可谓鬼斧神工、药代性质更要比PROTAC好很多。事实上蛋白是个群居物种、非常愿意也需要与其它蛋白结合形成功能复合物。除了胞寿已到需要与降解蛋白体系接触被降解，很多正常功能也是以蛋白复合物的形式完成、如组蛋白甲基化。所以蛋白表面看似随机实际都是为了与其它蛋白结合精心挑选的，也有一些内设机制来调节蛋白表面环境影响与其它蛋白结合。Auxin化学式就是吲哚乙酸但如同汽车钥匙，可以四两拨千斤以小博大。所以诱导蛋白降解并不需要PROTAC这么复杂的设计、只是这个设计最容易控制。

既然药王已经做了表率、分子胶水也是生物体内设机制、而且比传统药物与PROTAC又有这么多优势，为什么制药业不开发这样药物呢？这个领域的开辟者Schreiber也有同样疑问，并在2018年号召小分子研发走出抑制蛋白活性的小天地，提出以结合为中心，调节蛋白作用组、调节蛋白稳定性的“一个中心、两个基本点”。虽然除了Revlimid还有一些其它药物工作机理也类似分子胶水，但这些都和Revlimid类似是先成药后来发现的分子机制。现在理性设计分子胶水无论从生物过程、评价体系（可以照搬PROTAC的部分体系）、还是SAR构建都还在婴儿期。一个叫做Warp Drive Bio的公司曾试图以这个技术平台调控不可成药靶点，但因为略早于时代而在2018年被Revolution Medicine收购。还有一家更神秘的Cedilla据说也在做类似的事情。

阻断蛋白蛋白相互作用（PPI）是药物化学的一个难点，分子胶水则是为了诱导PPI、这个可能要更难。一个是分子胶水隔山打牛，力度不好控制。现在已有的SAR显示微小结构改造就可能大幅度改变底物的降解，而且量效关系也不是线性、到达某个阈值就立即引发降解。二是选择性。很多链接酶有多个蛋白底物，与分子胶水结合后还可能降解非天然的所谓新底物。如果我们有类似CEREP那样评价小分子选择性的工具评价分子胶水，Revlimid的广谱活性估计会令很多厂家三思后行、新基自己看到这选择性后也未必敢进临床。

当然分子胶水不一定以链接酶这么危险的蛋白为靶点，普通蛋白如激酶与配体结合后构象也会变化、影响稳定性，最近一个例子是CR8。另外分子胶水理论上催化量即可起效，对结合能要求较低。当然更重要的是现在各大药企的主力阵容中极少已见到小分子药物、继续坐井观天会被时代大潮给拍死在沙滩上，小分子药物需要脱胎换骨的改变。

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