全新药物筛选平台：记录蛋白行程

【新闻事件】：默沙东前研发老大Perlmutter退休没几天又回到劳务市场，将成为Eikon Therapeutics的CEO、参与开辟一个全新新药评价平台。他们的核心技术是超高分辨荧光标记蛋白成像，可以高频率同时观测多个荧光标记蛋白在胞内每天的行程。这个平台可以用来筛选能改变所关心靶点蛋白运动轨迹的药物，此前已获得Foresite Capital、Innovation Endeavors、Lux Capital等风投的1.48亿美元投资。现在得到Perlmutter认同估计已经打通部分经脉，有可能很快会做一些早期POC工作。Eikon 的主打产品是个靶向EWS/FLI的罕见骨癌药物。

【药源解析】：代药物发现开始于药物对整体动物水平表型变化的影响，比如动物服用苯并二氮卓类药物后不再焦躁不安。70年代James Black开始了所谓的理性药物设计，即把对蛋白催化（酶）或信号传递（受体）等功能的影响与疾病改善联系起来。这把复杂问题大大简单化，令大规模筛选成为可能。最近的分子胶则通过改变蛋白寿命来影响疾病进程，又为小分子药物增加了一个新维度。生命过程高度不可思议的本质令人很容易接受细胞内任何活动都非随机、都是与其诡异功能息息相关。这可能也包括蛋白每天都到细胞内的哪些场所活动、路上都和谁聊过天、行走速度等。

据说生物学家早就想知道这些细节，但苦于没有窥视技术。Eikon创始人之一Eric Betzig的诺贝尔奖工作超过分辨荧光成像和另一位伯克利诺奖工作CRISPR令这个目标成为可能。Eikon科学家利用CRISPR将目标蛋白用荧光标记，然后每30秒记录一次蛋白位置。这显然会积累大量以前没见过的数据，所以除了这两个核心技术、AI和机器学习技术也会用来分析海量和寻找规律。当然高通量筛选都离不开自动化设备，但这个技术应该已经相对成熟。

蛋白运动轨迹与生物功能和系统表型的关系现在是一片空白，到底有没有意义、有多大意义谁也不知道。一开始可能会观测一些容易提取的指标，如蛋白运行速度、在某些空间停留时间、相互作用蛋白伙伴和聊天时间等。有报道拿这个技术与开发别构抑制剂Relay的蛋白动力学研究技术比，这哥俩还是有所区别的。后者是研究药物对蛋白胳膊腿活动的影响，要评价的是蛋白走路姿势、而不是行程。我估计先把已有药物评价一遍，看看阿司匹林、洛伐他汀这些老炮一天是怎么过的应该是个基础。然后可以建立细胞表型与蛋白运动的关系建造一些活性模型、形成一些科学假说，最后才是筛选影响某个蛋白运动的新化合物。

因为没有什么发表数据所以外人不知道他们是否已经发现了一些SAR，这些SAR多少是噪音、多少有生物学意义。这种生物功能的临床转化显然是个巨大未知，从体外细胞到患者体内很多因素发生了变化。比如细胞的环境压力、营养供给、废物排放、血流等体内存在的变量在培养皿中难以模拟，这两个极端与中间的动物模型和动物模型中的生物标记是什么关系也需要研究。这无疑是个没人知道结局的全新探险、但当年Black的新模式也同样面临各种质疑，祝Eikon好运吧。

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