毁人不倦：alpha-7受体激动剂Encenicline临床试验被叫停

【新闻事件】：今天美国生物技术公司Forum宣布其alpha7尼古丁乙酰胆碱受体部分激动剂Encenicline将终止一个正在进行的阿尔茨海默病临床试验和一个精神分裂症认知功能障碍长期临床试验，原因是部分病人出现严重的胃肠道副反应。但另外两个已经招募全部病人的三期临床将继续进行，但需要密切关注胃肠道副作用。

【药源解析】:多数热爱熬夜的朋友都知道抽烟能提神，所以尼古丁受体作为认知功能障碍靶点已经被广大麻友所确证。 但尼古丁本身和很多其它受体结合，所以毒性太大，不能作为药物。另外尼古丁半衰期也太短，否则烟厂早关门了。所以唯一可行的办法是寻找亚型选择性配体。Alpha 7受体和很多功能有关，对革命乐观主义者来说这个受体可以作为一个和PD-1、TNF类似的技术平台，用于开发多种疾病的药物。当然严酷的事实是调节功能繁多的靶点更容易导致副作用。alpha受体激动剂和拮抗剂都被用于多个疾病的药物开发，但到目前为止临床试验胜少负多。另一个以这个靶点为核心技术的Targacept已经在阿尔茨海默、儿童多动症、抑郁、精神分裂症、膀胱过动症等8个领域实验失败，市值一度比现金储备还低。

受体是最大的的一类药物靶点，一度一半以上药物是所谓G蛋白耦合受体(GPCR)配体。并不是因为这类靶点容易做，而是很多传统的中枢药物恰好是GPCR配体。现代理性药物设计亦开始于GPCR配体，但并不是多数药物作用的中枢受体，而是胃黏膜上的H2配体。70年代制药大师James Black从内源性配体组胺开始，用当时最新潮的体外受体评价技术找到制药史上第一个重磅药物，甲氰咪胍，开始了现代新药发现模式。另一类受体是离子通道，alpha 7就是一个表达非常广泛的离子通道。离子通道配体开发十分复杂，包括正负反馈、中枢不同区域的表达、受体失敏、下游信号的多样化等因素。离子通道的结合区高度类似所以选择性是个大问题，动物模型的不可靠也帮了不少倒忙。

Forum基本停止了其它靶点的研究而主攻alpha 7。Encenicline在阿尔茨海默病二期临床显著改善认知和生活功能并达到所有试验一级、二级终点，而且功能改善和血药浓度正相关。Encenicline在精神分裂症二期临床也改善认知功能。根据其网址介绍，Encenicline在动物模型也有很好的效果。但是alpha 7也是在很多组织包括胃肠平滑肌高度表达的受体，所以出现中枢外副作用也不能算是完全意外。

中枢药物开发的复杂性尽人皆知，但因为阿尔茨海默病和精神分裂症都是病人众多而没有有效药物的大病种，市场潜力巨大，所以吸引无数大小药厂前仆后继。Encenicline应该和现在仅改善症状的其它AD药物如金刚烷胺类似，只能改善症状而不能停止或逆转疾病。虽然说病人只在乎症状，对疾病是否存在并不最关心。但因为已有几个类似药物，这可能是FDA对其副作用要求比较严格的原因。当然Forum并没有公开副作用到底是什么、多严重。Alpha 7受体表达广泛，功能多样，其配体和其它很多中枢离子通道、GPCR配体结构类似，所以开发十分复杂。到目前为止尚没有根据这个受体活性优化上市的药物，可谓毁人不倦。

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