小分子药物的新长征（二）

上周讲到小分子药物开发的一些前沿化学技术，今天聊一下小分子药物开发生物方面的一些策略。过去20年是新疗法井喷的20年，一方面是新技术如ADC、RNA、基因疗法、基因编辑、细胞疗法的成熟。另一方面是支付环境向专科病、罕见病、重症疾病的倾斜，小分子药物在这类疾病中优势不明显、但劣势突出。

面临这些高新技术的挤压小分子药物一方面要浴火重生练就新功夫，另一方面也要放下竞争对抗心态、积极参与辅助这些新疗法的成长。ADC是小分子药物直接参与的技术，不再赘述。即使基因疗法、基因编辑、细胞疗法、RNA药物这样黑科技要充分发挥作用也离不开胞内蛋白的参与。而调控胞内蛋白是小分子最擅长的事情，所以小分子药物在核酸药物时代仍然可以大有作为。

蛋白修饰后调控是小分子药物最成功的领域，其中仅激酶抑制剂就已经上市了89个药物。ASO、RNAi本质上是RNA转录后调控机制，这个过程有多个蛋白的参与。最近研究发现小分子药物enoxacin (Penetrex)可以增强siRNA介导的mRNA降解、促进内源性miRNA的生成。小分子RNA剪接调控剂已经有药物上市，罗氏的SMA小分子药物risdiplam是SMN2剪接调控剂、有望后来居上超过ASO和基因疗法成为SMA的领导者，诺华的同类药物Branaplam也已经开始临床。现在已有多家企业开始系统开发RNA剪接调控剂，包括诺华、罗氏这样的大药厂。

细胞疗法虽然高度有效，但与早期飞机设计速度并非最大障碍类似（控制起飞和降落才是成败关键）、细胞疗法杀伤力并非最大问题，关键是时间空间上能控制细胞疗法活性。小分子因为可以快速、可逆开关胞内蛋白所以很多早期的CAR-T刹车装置都是小分子控制，如Bellicum的CaspaCIDe®和GoCAR-T技术。小分子药物也可以作为CAR-T的打火装置，Obsidian三年前从斯坦福收购了一个所谓DD蛋白技术，可用小分子在规定时间、规定地点启动CAR-T。最近开发PROTAC的先驱之一C4 Therapeutics把哈佛大学科学家发明的蛋白降解dTAG技术扩展成AchillesTAG、开发了一个叫做SMART-CAR的技术, 可以根据需要启动或关闭CAR-T。

随着几个基因疗法先后上市和多个机理基因疗法在早期临床试验的成功，很多大药厂开始在这个领域布局，CRIPSR的横空出世业也令基因编辑迅速成熟、体内CRISPR疗法已经进入临床。小分子药物在优化病毒载体转导效率和阻断宿主抗病毒防御系统可以起到重要作用，比如蛋白组抑制剂bortezomib可以增加AAV载体的转导效率、降低来自AAV质粒的抗原呈现，因此可以降低清除病毒免疫强度。基因疗法和基因编辑的成功都依赖正确DNA修复机制，小分子非同源末端连接（NHEJ)抑制剂vanillin可以激活其它修复机制，进而改善AAV的肝靶向、增加CRISPR基因编辑的转导效率。

虽然理论上基因疗法、基因修复可以一针永逸，但实际应用中还是有各种各样的严重问题、如毒性和持久性。很多所谓破损基因产物并非完全不能用，只是功能欠缺。如SMA患者虽然SMN1变异、但还有功能类似的SMN2,只是转录时跳过7号外显子，而这个缺陷可以用小分子修正。同样ATTR是转甲状腺素基因变异造成，但这个缺陷蛋白可以用小分子药物如tafamidis修补一下还可以基本完成生物功能。上周我们刚刚报道的DUBTAC药物则可以减缓变异CFTR的降解速度，而这个变异蛋白本身是有一定生物功能的、延长蛋白寿命间接改善了功能。这些例子可以看出很多破损蛋白用小分子修理一下还基本能用，不一定什么东西有点破损就非得换新的。

古人云小分子能屈能伸，面对各种黑科技的强势来袭小分子要与时共进、不一定非要与这些新疗法比出个高低贵贱。帮助这些新疗法快速实现治疗价值与自己治病殊途同归、甚至可能更有价值，比如你如果有一个能显著提高CRIPSR靶标组织转导的小分子药物所有基因编辑公司都得与你合作。当然另一方面小分子也不要忘记自己快速、可逆、自由出入细胞、可以口服等特有战斗力，在很多可修复变异蛋白疾病仍有用武之地、只是筛选评价需要更现代化的技术。

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