【新闻事件】:今天由哥伦比亚大学Henry Colecraft教授创建的生物技术企业Stablix宣布获得6300万美元A轮融资。本轮融资由Versant 领投,NEA、Cormorant、Euclidean 等跟投。Stablix的技术平台叫RESTORAC、是通过诱导水解蛋白泛素而增加蛋白稳定性,目前主要领域有三个,即单基因罕见病如囊肿性纤维化、E3链接酶过度表达肿瘤、和免疫疾病。
【药源解析】:这个技术与刚刚伯克利大学发表的DUBTAC思路相同,但显然产业化步伐更快。泛素-蛋白组降解系统(UPS)是细胞维持蛋白水平、保证蛋白质量的一个关键环保系统,损伤或折叠出错蛋白会被贴上泛素标签拉到蛋白组降解。有些变异蛋白虽然部分功能尚存但因为影响市容也被这个系统清除、导致疾病发生。比如变异CFTR虽然是残次品,但如果足够稳定仍可以大大缓解囊肿性纤维化患者病症,所以如果能选择性阻止这类蛋白的降解则可能恢复足以维持生命的功能。
事实上已有一些蛋白组抑制剂批准上市,但因为这些药物是无选择阻断大量蛋白的降解所以毒性很大、目前只在部分肿瘤(如多发性骨髓瘤)有一定应用。实体瘤的治疗窗口都不足以上市使用,用在其它疾病更是难以耐受。以前也有另一类蛋白降解阻断剂是靶向把泛素化蛋白从原驻地拉出来运输到蛋白组的动力蛋白如p97,其中一个小分子抑制剂上个月被Drug Hunter网站列为当月明星分子。
除了已有相关药物批准上市,PROTAC的成功显然也增加了投资者对这个技术的信心。一是PROTAC的经验表明这种双功能小分子虽然分子量高、柔性大,但只要筛选足够化合物还是能找到可以口服、可以通过细胞模的药物的。二是PROTAC经过近10年的成长在化合物评价方面积累了大量经验,如测定三体复合物的测试是抑制剂时代没有的。三是现在已有PROTAC药物进入临床显示无致命副作用,说明把泛素系统从本职工作岗位调离去完成非天然工作并不会带来大动荡、这增加了大家对RESTORAC的信心。另外病毒也会表达E3和DUBs去干扰宿主蛋白降解系统,但并无太严重后果。
当然与PROTAC比RESTORAC/DUBTAC还是新手,能否找到足够活性和成药性的DUB配体还得看运气。E3虽然有很多,但目前还是依靠几年前找到的几个配体。DUB有100多个,要找到分子量较小的高活性配体也不容易。伯克利的工作用了共价配体,虽然活性解决了但选择性和安全性还需要验证。PROTAC泛素化已经有了一些SAR,RESTORAC/DUBTAC还刚刚开始。另外如以前所讲,维持蛋白稳定和诱导蛋白降解对泛素化效率要求不同、胞内DUB和E3的浓度也间接影响最后的生物功能。但小分子药物需要脱胎换骨的革新,资本进入这个新领域对小分子未来发展是个好事情。
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