梅雪争春：福泰一胜一负

【新闻事件】：昨天福泰的抗胰蛋白酶缺乏症(AAT缺乏症)小分子药物VX-864虽然在一个二期临床达到一级终点，但因为疗效轻微而终止了临床开发。VX-864比安慰剂增加~2 uM血浆AAT水平，但专家估计至少增加11 uM才能有显著收益。今天福泰则在基因编辑细胞疗法收复失地，与CRIPSR合作开发的CTX001令15位依赖输血的地中海贫血患者不再需要输血，7位镰刀状细胞贫血症患者疼痛终止。有一位患者使用3个月后发现严重出血而不在分析之列，但据说更可能是细胞疗法前重塑血细胞的化疗Busulfan关系更大。尽管分析家对VX-864没报太大希望、CTX001也扳回一局，但福泰还是下滑10%。

【药源解析】：AAT缺乏症是因为AAT这个蛋白酶抑制剂缺乏导致，主要有肝肺两个发病器官。变异蛋白在肝脏表达后因折叠异常可能形成聚合物，而浓度不足可以影响丝氨酸蛋白酶的代谢而主要损伤肺泡结构。和囊肿性肺纤维化的CFTR类似，AAT也可以通过小分子稳定其结构而延长蛋白寿命。虽然CFTR纠正剂彻底颠覆了CF治疗，但AAT纠正剂显然不足以显著增加AAT蛋白浓度。当然多数CF患者需要两药甚至三药组合，VX-864只是单方。最近一个全新小分子增稳技术DUBTAC在临床前CFTR模型已经显示可以增加蛋白稳定性，但离临床还是有一段长路要走。现在AAT缺乏症最有希望的产品是箭头和武田的RNA疗法ARO-AAT，去年公布了几例应答最好患者数据、非常不错。

镰刀状细胞贫血症发病机制类似，是因为血红蛋白变异与氧分子解离后容易聚合、导致红细胞呈镰刀状并死亡更快。2019年GBT的小分子药物Oxbryta (通用名voxeloto) 通过加速审批通道上市用于12岁以上SCD患者的治疗，其工作机理是通过与血红蛋白共价结合降低其聚合速度。现在开发的所谓基因疗法是自体细胞经体外基因改造后回输给患者，目前看前景不错、蓝鸟的地中海贫血细胞疗法Zynteglo已经在欧洲上市。福泰自己也在这个领域有布局，最近先后收购Exonics、联手CRISPR。

制药业二期临床达到终点但放弃进入三期的例子不多，更多的是二期数据勉强但仍冒险推进。临床数据要从真实性和显著性两个方面评价，与对照比达到统计显著区分说明数据是真实的可能性较大。但真实的疗效可能很微弱，比如今天这个情况。VX-864几个剂量没有任何剂量相关疗效区分令这个资产失去优化剂量增加疗效的机会，即使能上市RNAi后来居上的威胁也令福泰担心商业表现。当然有些时候疗效的真实性也存疑、比如本周引起轩然大波的Aduhelm上市，每年花上百亿支付部门都不知道买回点什么东西。

AAT缺乏症和这两类贫血都是遗传性罕见病，所以理论上核酸疗法如基因或RNA疗法最可能从根本上解决问题。但是核酸疗法也有自己的问题，比如今年同样开发细胞疗法的蓝鸟贫血试验中有两位患者分别得了AML和骨髓细胞异常增生症（MDS）。而小分子药物也可以通过增加变异蛋白稳定性或调控RNA剪接用于这类遗传疾病的治疗，如果疗效类似甚至更好因为使用方便还可能击败核酸疗法。比如罗氏的SMA小分子药物risdiplam有望后来居上超过ASO和基因疗法成为SMA的领导者。所以这是胜负难断的竞争，梅须逊雪三分白、雪却输梅一段香。

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