夜星黯然陨落、瀑布诗意犹存

【新闻事件】：继上个月BIIB112 (cotoretigene toliparvovec) 在一个X-链接视网膜色素变性（XLRP）一二期临床失败后，昨天百健从夜星（Nightstar）收购的另一个基因疗法资产BIIB111（timrepigene emparvovec）在一个叫做无脉络膜症的罕见视网膜疾病三期临床错过所有临床终点。至此百健两年前近9亿美元收购的夜星两个基因疗法技术都失去上市机会。今天百健以16亿首付加股权、另加里程金和销售提成参与的Sage抗抑郁药物zuranolone 的三期瀑布试验虽然达到一级终点、但疗效一般。在预设时间点与安慰剂仅有1.7点的区分，而且这个疗效随时间推移进一步缩小。受此消息影响Sage今天下滑18%，但百健投资者因为最近Aduhelm批准上市人逢喜事精神爽、基本没受影响。

【药源解析】：首先要说的百健耕耘的领域是失败率最高的神经内科药物，所以失败或达不到预期疗效都很正常。眼科病也算广义的中枢疾病，罕见遗传视网膜疾病因为发病机理单一、眼睛又是相对独立的系统所以成为基因疗法的试验田。但即使这种已经高度简化的治疗场景、已经有基因疗法上市的领域同样还有很多技术障碍。两个月前另一个基因疗法企业Adverum的VEGF基因疗法ADVM-022高剂量令患者发生严重不良反应、用药眼失明，Regenxbio的RGX-314也因安全性问题被叫停过临床试验。

与机理高度清晰、但递送障碍巨大的基因疗法相比，zuranolone 是一个机理比较复杂、但在体内行动自由的小分子。这是一类神经甾体GABAA受体别构调控剂，与传统催眠药物BZD和Z-药物靶点相同、但结合位点结合不同，所以今天这个试验用药组患者嗜睡比例是对照组的5倍。此前zuranolone 在一个叫做Mountain的三期临床失败，一级终点也是第15天的HAM-D分值差异。之所以选择第15天作为一级终点是因为在二期临床第15天的差异最大，今天这个试验表明超过两周后确实与对照组差距缩小。但两组患者抑郁症状都有巨大改善，抑郁药开发安慰剂效应是个老大难问题、也说明一定的精神支持可以显著帮助抑郁患者。

百健此前花巨款收购完全不同的资产主要是对自己最重要的资产Aduhelm上市也没底。神经甾体药物除了催眠之外还有抗惊厥、抗抑郁、和老年退行性疾病如AD的治疗活性，而百健本来在抑郁领域没有什么布局、所以可能一开始就有向AD扩展的意图。百健与Ionis合作已久、SMA产品SPINRAZA是最成功的核酸药物，后来又以10亿现金加股票收购将核酸药物研发外包给Ionis。前两年基因疗法势头超过ASO，所以参与抢购、获得夜星的两个资产。Aduhelm也是百健收购的产品，2007年百健以总额3.8亿从瑞士企业Neurimmune 收购。另一个主要产品富马酸二甲酯也是从一欧洲公司收购。

近10亿收购的基因疗法一个泡没冒对任何企业都是不小的损失，但现在Aduhelm成功上市可谓一俊遮百丑。这些十几亿的小目标错过就错过了、反正投资者也没时间数。问题是如果南郭先生能找到工作其他人还会努力学习吗？因为Aduhelm的意外上市很多人认为zuranolone 会仅凭瀑布试验结果就能申请上市、包括Sage管理层。瀑布试验虽然不能说一身诗意千寻瀑但还是一个成功的三期临床，尤其是应答速度较快、这对有自杀倾向患者是个生与死的区别，在抗抑郁这种高难度疾病还是一个不小的成就。不过百健和Sage说他们会等一个叫做Coral的三期临床结果，如果能达到瀑布的水平上市应该是合情合理的。

★ 请关注《美中药源》微信公众号 ★