施贵宝31亿收购卫材ADC

【新闻事件】：今天施贵宝宣布将以6.5亿首付（包括对卫材的2亿研发投入）、24.5亿潜在里程金与卫材达成合作开发其ADC药物MORAb-202的协议。卫材将负责生产，二者共同开发欧美亚组主要市场、施贵宝单独开发剩余市场。MORAb-202是卫材第一个ADC药物，抗体部分是一个自主产权叶酸受体抗体、弹头是艾日布林（Eribulin） 、链接为可酶水解链接，现在处于二期研发阶段。

【药源解析】：日本是天然产物全合成的主力，为ADC的产业化奠定了技术基础。艾日布林本身结构就很复杂、它有一个更复杂的类似物叫做E7130，前年Kishi合成了10克这个东西震惊了化学界。第一三共的HER2 ADC药物Enhertu与阿斯列康的合作是最近非常成功的案例，可能在一定程度上促进了卫材/施贵宝的合作。HER2与叶酸受体有一定相似性，都是肿瘤增长需要的受体、都在很多肿瘤过度表达，据估计全球有百万肿瘤患者过度表达叶酸受体。但到现在HER2药物为什么如此鹤立鸡群并不是很清楚，去年有研究说HER2药物成功更多是与雄激素信号通路有关、也有研究说免疫系统起了重要作用。虽然这些机理有碰瓷嫌疑，但表达特异性不一定是HER2药物成功的决定因素。

利用叶酸受体有着悠久的历史，最有名的是用小分子叶酸配体与细胞毒偶联的Vintafolide。这个由Endocyte开发的药物曾经获得EMA支持有条件上市，商品名都起好了、叫做Vynfinit。但后因三期临床失败撤回申请，与默沙东10亿美元的合作也终止。当然后来Endocyte把这个小分子药物偶联药物平台扩展到PSMA受体，以1200万美元收购了一个叫做177Lu-PSMA-617的靶向放疗资产，一年后被诺华21亿收购。这个产品的VISION三期临床今天ASCO大放异彩，这个产品也获得FDA突破性药物地位。

卵巢癌因为叶酸受体表达较多、二线以后标准疗法有限是主要适应症，当年EMA推荐批准Vynfinit就是受体阳性、耐铂类药物卵巢癌的成人患者。小分子配体与叶酸受体结合强度和内化机制可能与抗体不同，所以用ADC通过叶酸受体递送也一直在进行。虽然Immunogen的IMGN853在三期临床失败，但Sutro 的STRO-002去年在31位平均接受6种疗法的晚期卵巢癌患者中产生10例应答、包括一例完全应答。这两个试验均没有排除叶酸受体低表达患者，STRO-002将开始一个叶酸受体阳性子宫内膜癌的临床试验。

施贵宝多年前曾与定向偶联技术公司Ambrx 有过合作，凑巧的是Ambrx 本周宣布以每股18美元IPO。卫材则与美国制药界有过多年合作，有苦也有甜。刚刚引起巨大风波的Aduhelm上市其实就有卫材一份、其股价也因此创历史新高。但此前卫材参与的百健另一个abeta抗体BAN2401和BACE抑制剂elenbecestat都以失败告终，BAN2401也曾有过绯闻。另外卫材也是Arena减肥药Belviq的合作开发者、后成为唯一股东，但去年被要求主动撤市。施贵宝在免疫疗法投入尽人皆知，双抗和CAR-T因为收购新基也有一些布局。上个月刚刚以15亿收购Agenus还在临床前的TIGIT双抗AGEN1777，此前2015年12亿收购临床前IDO抑制剂、2018年36亿收购部分NKTR214权益也是大手笔。IO虽然撞上O药这样产品收益巨大，但远水不解近渴、IO开发也更复杂。ADC经历几年冰冻期后最近两年多个药物上市，业界基本知道北在哪个方向了。但ADC优质靶点有限，从目前数据看叶酸受体成为第二个HER2的可能性不大、至少单抗基本都失败了，但STRO-002说明ADC还是一个值得一试的方向。

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