汝欲治心衰，功夫在心外

【新闻事件】：今天礼来和BI宣布其SGLT2抑制剂恩格列净在一个叫做EMPEROR-Preserved的三期临床试验中达到主要终点。这个试验招募5,988位左心室射血分数保留心衰患者（HFpEF）， 比较10毫克恩格列净与安慰剂对由心血管疾病死亡和住院组成复合终点的影响。此前恩格列净已经显示降低HFrEF患者的死亡率、并已经在欧洲获此标签，在美国是上市申请今年有望批准。今天这个结果令恩格列净成为唯一一个在HFpEF 有预后收益的药物，也是唯一能改善这两大类心衰预后的药物。这个试验详细结果将在今年的ESC年会上公布。

【药源解析】：SGLT-2是一个葡萄糖在肾小管重吸收的转运蛋白，阻断这个蛋白可以让血糖通过尿排出系统而降低血糖。血糖调控系统复杂庞大，所以很多人认为把葡萄糖排到尿中这个降糖方法过于简单粗暴。当时的主流思路是胰岛素耐受是糖尿病的练门所在，当然这个理念可能仍然是正确的、因为SGLT2抑制剂降低心衰死亡风险与患者是否有糖尿病无关。SGLT-2抑制剂的降糖疗效和其它口服产品差不多，但有泌尿系统感染隐患、肿瘤风险信号，所以整个家族已经做好苟全性命于乱世的准备。当时最炙手可热的降糖药是DPP4抑制剂，即使在这个被热捧领域礼来和BI合作开发的linagliptin因为排名第四也基本上人嫌狗不待见，被迫从德国撤市。所以眼看作为第三个SGLT2的恩格列净要成为更没味的鸡肋，这两个公司估计也没少掉头发。

不仅市场前景不看好、这时候FDA因为Avandia事件要求新机理糖尿病药物必须做心血管安全性试验，这大大增加了研发时间和成本。武田的alogliptin因为在火车离站一分钟后赶到而沦为一个边缘药物，成为新政第一个牺牲品。糖尿病的一个主要后果是引起心血管疾病，但此前从未有任何降糖药物能在降糖的同时也降低心血管事件，倒是当时最当红的糖尿病药物PPARg激动剂被心血管大佬Nissen指控有增加心血管风险副作用。礼来和BI怎么想的不知道，但二者一不做二不休、决定做一个比心血管安全性试验更昂贵的心血管疗效试验。2015年EMPA-REG显示使用3年恩格列净不仅没有增加心血管风险、而且可以降低38%的心脏病死亡率，其中心衰收益是主要驱动。这是降糖药第一次显示能降低心血管风险、业界一时不知如何反应，以至于当天大家更多的在讨论第一个上市的女性性功能药物Addyi。

但是心衰毕竟是个影响6000万患者的大病种，所以SGLT2抑制剂治疗心衰立即成为一个新方向。后来不仅多个SGLT2显示心衰患者的心血管收益，而且也显著改善CKD这个常见大众病患者的预后。不仅降糖疗效似乎与心血管收益脱钩，甚至患者血糖是否正常都无关紧要、非糖尿病患者甚至收益更大。恩格列净因为第一个进入心衰现在销售已经是其它同类药物总和，降糖比赛拿铜牌的记录也无人再追究。HFpEF因为多个靶向心脏系统药物失败、包括诺华的降压复方组合Entresto和荷尔蒙松弛素类似物Serelaxin，被称作心血管疾病最大未满足医疗需求。谁能想到治疗这样一个顽疾只需要把更多葡萄糖尿出去，另一个出人意料的发现是超小分子Esbriet最近在二期临床显示一定疗效。

SGLT2抑制剂、尤其是恩格列净的开发是制药史上一个传奇，演绎了不想治疗CKD的降糖药不是好心衰产品的曲折故事。里面大道至简的靶点选择、恩格列净稀里糊涂的弯道超车、降糖me-better变CKD、心衰first in class的意外收获、FDA高标准下的严师出高徒政策令整个故事充满了谋事在人、成事在天的无奈。EMPA-REG无疑是个天赐意外，但EMPEROR-Preserved这类试验却是跨国药厂对意外发现快速反应的突出体现。靠天吃饭并不意味着你可以抱着个空碗怨天尤人，而是要刻苦练就解读老天爷眼神和做出快速反应的本领。

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