“冷静”试验后的冒进

【新闻事件】：Marinus Pharmaceuticals昨天宣布其GAGA受体别构调控剂加奈索酮在一个结节性硬化症（TSC）比用药前基线降低癫痫发作频率。这个叫做CALM（冷静）的单臂二期临床招募23位对标准疗法耐药TSC患者，用药四周后癫痫频率下降16.6%、其中主要的单侧病灶亚型下降25%，有30%患者下降50%以上。Marinus 准备依此数据开始一个160人参与的三期临床试验（TrustTSC ）、如果顺利明年可能递交上市申请。

【药源解析】：加奈索酮是一个所谓的神经活性甾体（NAS），与Sage的产后抑郁药物Zulresso化学结构非常接近。NAS主要分子机理是与GABA-A受体的别构结合腔结合、增强GABA信号，而且与传统的GABA别构调控剂比较结合模式不同、对突触外GABA受体亚型也有效。GABA受体是中枢主要抑制性受体，如果功能下降会令中枢处于过度激活状态、导致各种疾病，如失眠和癫痫。Zulresso虽然现在主打抗抑郁，但其最初适应症是各种严重癫痫、遗憾的是Zulresso在这些适应症并未成功。加奈索酮的药代性质略好，不需要持续静脉滴注、在PPD使用了一个IV转口服的给药方式。去年加奈索酮在一个叫做CDKL5缺失症（CDD）的罕见癫痫病三期临床达到试验一级终点，最近以3000万首付、总值1.15亿将欧洲权益卖给Orion。

难治TSC不比晚期肿瘤，23人的单臂试验数据有很大偶然性。一个证据是这个试验招募12位患者时做过一个中期分析，当时癫痫缓解率为48%、显然后来招募的患者应答要更差。另外有一位患者因为无效退组、另有三人因不良反应退组，这已经占总人数的17%。17%的癫痫频率缓解与其它药物在类似难治癫痫患者如GW的CBD制剂Epidiolex的30-50%缓解有较大差异，与临床显著改善要求的与安慰剂（不是与用药前基线）比较下降20-25%的标准也没有完全达到。当然这个试验患者是对已有疗法耐受患者、可能更难治，但是仅凭这样一个小型单臂二期临床如此平庸结果进入三期还是缺乏冷静。

TSC 现在缺少标准疗法，这是患者的不幸但对加奈索酮三期是个有利条件。已经没有物质专利的大麻二酚制剂Epidiolex是最新批准的药物，另一个老药、最近批准用于Dravet的氟苯丙胺说是要进入这个疾病但尚无消息。但TrustTSC 还将有安慰剂组参与，这类疾病安慰剂效应不容忽视、所以比与用药前基线比难度更大。加奈索酮在CDD的成功部分原因是对照组表现差于历史对照，但对照组表现优于历史对照也是经常发生的，一个好药必须能从容应对这些背景波动。三期患者的情况也会比二期更复杂，对药物疗效和耐受性的要求也因此提高。小公司对三期临床数据需求比财大气粗的大药企更迫切、通常也会冒更大风险，所以时常发生大药厂放弃的产品被小企业推进市场的事情。但根据平庸二期数据进入患者更复杂、对照更严格的三期试验总的来说还是一个与虎谋皮的生意，失败风险很大。

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