【新闻事件】:今天礼来宣布将与年轻的胞外蛋白降解药物公司Lycia达成多年合作意向。Lycia的技术平台是诱导蛋白降解,但与降解胞内蛋白的PROTAC不同、他们的Lytac平台可以降解膜蛋白和分泌蛋白,诱导分子即可以是小分子也可以是抗体。双方将合作开发最多5个高价值自身免疫和疼痛疾病靶点,礼来将负责临床前和临床开发、并获得全球权益。礼来将支付3500万美元首付,Lycia有望获得16亿美元潜在里程金和销售提成。
【药源解析】:Lytac是2019年斯坦福大学教授Bertozzi发明的新技术,是细胞膜上溶酶体靶向受体(LTR)激动剂与抗体或小分子配体链接而成的双功能分子。Lytac分子与LTR结合后把与小分子或抗体部分结合的目标蛋白内吞到溶酶体降解。第一个概念验证工作他们用该技术降解了模型蛋白亲和素、还成功降解了几个重要药物靶点如EGFR、ApoE4、PD-L1等。作者还利用CRISPR技术找到了降解内吞蛋白的主要基因,如控制内质体酸性、内质体溶酶体融合、内吞等关键过程的基因。这篇开创性文章在Chemrxiv上线仅仅一年以后Lycia就在Versant的5000万美元支持下成立,短短一年后又得到大药厂青睐令人赞叹现在技术转化的速度、包括Chemrxiv这样加速分享技术成果的发表途径。
Bertozzi曾是礼来董事会成员,所以可能对礼来研发方向有一定影响。但更重要的是现在蛋白降解已经成为小分子新颖研发的主要前沿,分子胶和PROTAC企业如今各个炙手可热、纷纷与大药厂签订合作或被收购。除了这个最初的诱导蛋白降解技术,各种各样设计思路类似但利用不同天然蛋白降解机制的诱导技术也营运而生,比如降解膜蛋白的ENTAC、降解RNA的RIBOTAC、诱导自噬的AUTAC、降解DUB的DUBTAC(Stablix把这个技术叫RESTORAC)、和单功能分子胶等。因为蛋白降解的药理(如催化动力学)和生物功能(如破坏蛋白骨架功能)与蛋白抑制(饱和活性抑制)完全不同,所以可能带来颠覆性疗效。最近已有几个PROTAC资产进入临床,虽然还没有颠覆性疗效但至少没有灾难性毒性、也证明可以进入细胞执行分配的任务,这令业界的信心大增。
礼来过去几年在捕捉新技术战机方面成绩一般,错过了PROTAC、免疫疗法等技术大潮。最近收购了智能胰岛素等前沿技术,现在要进入蛋白降解领域趁机从头再来找一个新赛道。PROTAC虽然更成熟,但受限于胞内靶点、因此也受限于小分子配体。Lytac则理论上可以诱导降解40%的胞外靶点,也可以使用特异性更高的抗体作为靶向分子。Lytac能做什么也只是礼来计算的一部分,能近距离与Bertozzi这样顶级科学家合作也是近水楼台获得更新技术支持的重要优势。本月初德国制药公司拜耳以15亿现金和5亿里程金收购尚在临床前早期的美国生物技术公司Vividion是个更激进的例子。这一来说明科学技术确实是生产力,另外也说明现在新技术竞争的残酷。机会转瞬即逝,3500万买个保险还是值得的。
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