NEDD8激活酶抑制剂三期临床失败

【新闻事件】：今天武田宣布其NEDD8激活酶(NAE)抑制剂pevonedistat在一个叫做PANTHER (也叫Pevonedistat-3001)的三期临床错过主要目标。这个试验招募三类骨髓肿瘤患者（高风险MDS、CMML、AML），比较pevonedistat与DNA甲基化抑制剂azacitidine 联用与azacitidine 对EFS的影响。EFS定义为死亡或向AML的转化（对于AML患者死亡是EFS的唯一定义）。

【药源解析】：Pevonedistat（TAK924）是一个NAE抑制剂，这个酶催化E3链接酶的NEDD8化。NEDD8是一个类泛素蛋白，激活一类叫做CRL的E3。小分子药王Revlimid就是通过调控一个叫做Cereblon的CRL，但这是先发现疗效后搞清机理、这个次序对其成功可重复性评价很关键。NAE在蛋白组降解系统的上游，所以Pevonedistat也是一个调控蛋白降解平衡的药物。武田进入这个领域是通过对美国生物技术公司Millenium的88亿美元收购，获得其重磅药物蛋白组抑制剂Velcade。Pevonedistat也是Millenium这个策略下的一个资产。

Velcade中彩票并不意味着买彩票可以作为可持续模式，幸存者偏差有时令人忘记分母因素。如果需要很多试错尝试或需要很特异筛选机制或非常好运气才能找出一个成功药物，那么这个模式是要小心的。蛋白组降解通路影响蛋白众多，要回答在哪一步调控哪些酶会有哪些肿瘤患者受益需要非常复杂的评价系统。理论上Velcade对很多肿瘤应该有效，但事实上只有多发性骨髓瘤有一定治疗窗口。我们曾经开玩笑Velcade虽然治疗窗口不是1但也不是2，意思是TI可能更接近1。这样的窗口很容易受各种因素影响而失去。

Pevonedistat临床前疗效还不错，但是临床前疗效如同盲人摸象、有人要是摸到大象耳朵以为大象可以作为扇子解暑。但到了验证大象降温的临床试验才发现这耳朵虽大但并不扇风，大象压根也不是为了给你解暑存在的。Pevonedistat与azacitidine 联用非对照试验应答率还是不错的，但这里面难免有狐假虎威的成分。二期临床在azacitidine 背景上对OS和EFS的改进都没有达到统计显著区分，但发现高风险MDS疗效更突出。但这种亚组回顾性分析总是有先开枪后画靶子的危险，你开一枪这子弹肯定会落到某个地方。人的本能通常会自欺欺人找出各种理由说这个地方就是我这子弹该打中的地方，下次开枪还会击中同一个地方，但实际情况是下一次开枪几乎不会击中这个区域。

Pevonedistat是制药界NAE的唯一晚期临床资产，另一个药物TAS4464已经终止临床，所以这是一个孤独的赛道。但诱导蛋白降解是现在制药业的一个热门方向，最初原动力正是类似Velcade、Revlimid这些药物。PROTAC等技术因为选择性很好所以可能更可控，但分子胶、蛋白组抑制剂、NAE抑制剂这样打击面较大的机理就需要更严格的筛选体系来找出真正的应用场景。二期临床是个关键成本、风险控制节点，即使前面都做错了如果这个试验设计和解读正确也能大大降低三期的失败风险，而亚组分析是是屡试不爽的失败策略。

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