FDA指鹿为马、卫材浑水摸鱼

【新闻事件】：今天百健/卫材宣布将递交其粉状蛋白抗体Lecanemab（BAN2401）的滚动上市申请，用于早期AD患者的治疗。这个申请主要是根据一个856人的大型临床2b试验的生物标记和安全性数据，这个试验中Lecanemab显著降低abeta、80%用药组患者abeta转阴，而且abeta下降水平与认知功能指标有一定相关性。安全性方面高剂量组（每周10mg/kg）ARIA-E发生率为9.9%。卫材准备如法炮制模仿合作者百健Aduhelm通过加速审批通道申请，现在有一个1795人的三期临床CLARITY在进行中。Lecanemab此前获得FDA突破性药物地位。

【药源解析】：Lecanemab虽然在这个大型二期临床显著降低了患者abeta水平，但是却错过了这个试验的一级终点、所以是个失败的临床。这个试验采用一种新颖的适应性设计、采用Bayesian统计分析方法，主要目标是验证Lecanemab有超过80%几率改善至少25%的ADCOMS分值，结果只显示有64%几率。百健后来又用传统统计方法重新分析了数据，才得出上面提到的这些阳性数据、但这算是回顾性分析。这个试验还有分组不均衡问题，说有些国家药监部门要求把APOE4携带者排除在最高剂量组外，导致APOE4携带者人数在显示疗效的高剂量组显著高于安慰剂组（分别为30%和70%），这显然也对用药组比分有利。

尽管存在诸多问题，但是因为Aduhelm虽然没有足够证据改善认知分值但还是因为降低abeta而被FDA临时通过AA通路批准，所以卫材也准备浑水摸鱼如法炮制、礼来也准备根据二期abeta数据递交类似产品donanemab的AA上市申请。新药发现是个高难度技术活，而AD是这个高难度领域的最高难疾病之一。任何公司要在AD有所作为必须有赴汤蹈火的勇气，所以百健和卫材的策略尽管值得商榷但可以理解，这类高难度药物开发无论是注册还是技术障碍都需要藐视一切困难的态度。问题的结症在于FDA作为世界最高水平比赛裁判在Aduhelm审批犯的错误令业界大跌眼镜。

关于Aduhelm和类似药物通过AA申请的质疑已经有很多讨论，以至于虽然FDA在全部专家组集体反对后出人意料地放行了这个产品、但医生和支付部门集体抵制这个无明确疗效证据但ARIA-E副作用却非常明确的产品，替FDA执行职责监管。据统计9月份整个美国只有100患者用了Aduhelm，有些医院甚至竖起百健医药代表禁止入内的侮辱性指示牌。AA通道本意是为年轻有为药物提前进入职场提供一个快速通道，但并非所有AA上市药物都能在对照试验中胜出、如同有些高考状元也会在后来的竞争中失败，所以有些会撤市。

Aduhelm和Lecanemab的问题是已经证明无法改善患者认知功能，所以无法通过正常审批上市。您现在申请AA上市如同您找工作达不到用人单位要求，但拿出您高考成绩说您有做好这个工作的潜力，这显然是难以服人的。这不仅诱使患者使用无明确疗效但有一定毒性的产品而获得不存在的希望、影响患者更合理安排疾病恶化过程中的生活安排，而且也令支付资源被无效药物霸占、简介影响其它疾病治疗。这个错误的鼓励机制也给制药工业以错误导向，令厂家把宝贵的研发资源投入到这个低效率研发方向上。所以FDA责任巨大，即使不能时刻明镜高悬、至少不能指鹿为马。

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