首款高活性新冠抗病毒药物三期临床提前停止

【新闻事件】：今天默沙东宣布其口服抗病毒新药molnupiravir在一个叫做MOVe-OUT的三期临床中期分析中显示显著降低中轻度新冠患者的死亡和住院风险。入组患者至少有一个重症风险因素，在诊断后5天内给药。用药组385人29天死亡和住院率为7.3%，而安慰剂组377人的则为14.1%。令人振奋的是用药组无人死亡、安慰剂组则有8人死亡。不良反应率用药组和安慰剂组分别为35%和40%，退组率分别为1.3%和3.4%。因为疗效显著独立数据检查委员会建议停止招募新患者，默沙东则准备向FDA递交紧急使用申请（EUA）。

【药源解析】：新冠疫苗已经在很大程度上降低了新冠感染的危害、尤其是对降低重症和死亡风险疗效显著，但是疫苗对中断传染链、建立免疫屏障却不尽人意。即使80%以上人群都接种疫苗的社区也同样还有新冠流行，所以有效的抗病毒药物是彻底控制新冠疫情的一个关键板块。病毒感染如流感一般要求在感染早期用药，现在早期新冠治疗主要依赖S蛋白抗体和另一个抗病毒药物瑞德西韦。但这两类药物都需要在医院静脉滴注，而且前者价格昂贵、后者疗效存疑。一个可以医院外口服的高活性抗病毒药物是个非常重要的进展，这大大缓解了新冠对医疗资源的挤兑压力和患者生命的威胁。抗病毒药物在重症新冠的治疗中作用有限，重症患者现在主要依赖免疫抑制药物如地塞米松和IL-6抗体。

和瑞德西韦类似，molnupiravir也是一个可以被新冠RNA聚合酶识别的非天然碱基，所以可以混入新冠RNA、导致其复制障碍。Molnupiravir是个前药，本来是埃默里大学科学家为治疗流感和丙肝发明的药物，当年被吉利德收购的Pharmasset也曾研究过molnupiravir的活性代谢药物。因为机理的特殊性这类药物具有较高广谱性，这也是为什么这两个当年主要为HCV设计的药物能这么快被重新转向用到新冠病毒感染的原因。不仅molnupiravir对很多RNA病毒感染有效，而且对新冠的不同亚型也都有不错疗效、这对新亚型病毒控制非常重要。现在新亚型的出现主要是因为原来为一代病毒设计的疫苗保护性较差、加上传染力更强，导致delta在混战中胜出。但delta亚型还没有与抗病毒药物交战，所以没遇到耐药变异压力。如果病毒想变异同时逃逸疫苗免疫和对抗抗病毒药物困难显然会增加。

新冠疫苗上市速度创造了历史记录，令molnupiravir这样的发现速度相比较好像很平庸。但18个月能发现、上市一个高活性口服抗病毒药物是个惊人的成就，这在制药史上十分罕见。新冠疫苗和抗病毒药物的快速发现和上市依赖制药界多年的技术积累，而这些研究并非为新冠准备、显然2019年前没人知道新冠是什么。mRNA的递送、设计、碱基修饰等技术经历了几十年的完善，molnupiravir也是作为广谱RNA病毒药物开发、主要是为了HCV这个当年顽疾。这两个技术的长期储备令世界在短时间内控制成为可能，也显示开发暂时尚无商业用途新技术的重要性。新冠令世界意识到应对突发大规模感染的重要性，在工具箱里多放几个新颖工具说不定将来会在某个无法预见的灾难中能救你一命。

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