CRISPR改造异体CAR-T公布早期数据

【新闻事件】：今天CRISPR Therapeutics公布了其CRISPR改造异体CAR-T疗法CTX110的早期临床数据。这个叫做CARBON的一期临床试验中招募30位失败至少两种疗法的CD19阳性巨大B细胞淋巴瘤患者，中高剂量CTX110产生58%应答率、其中38%为CR。6个月CR率为21%、其中最长应答时间为18个月。令人振奋的是这个疗法安全性似乎优于自体CAR-T，所有CRS（细胞因子风暴）均为2级以下、感染和中枢毒性发生率也较低。

【药源解析】：靶向CD19的CAR-T疗法颠覆了某些血液肿瘤的治疗，现在已有两款自体CAR-T上市。尽管这些疗法产生了Emma Whitehead那样的奇迹，但是仍有一些可以改进的地方。自体CAR-T需要使用患者自己的T细胞，而这些晚期患者自己T细胞或者功能较差、或者根本不能使用，所以疗效还是有限。另外自体CAR-T必须现用现做、耗时几个礼拜，而这些晚期患者通常进展迅速、有些人没等到CAR-T做好就已经离世。自体CAR-T的重复性和一致性也比较差，导致治疗效果的不稳定。

异体CAR-T可以解决这些问题，所以尽管CTX110与自体CAR-T疗法疗效类似还是能令投资者比较兴奋的原因。健康志愿者的T细胞功能更健全、可控性更好。CAR-T可以事先做好，随时可以给患者使用。与一代自体CAR-T使用病毒载体引入CD19结合受体不同、CRISPR技术可以定向在基因组指定区域插入外源DNA，这不仅令基因组改造更可控、也令多次给药成为可能。当然异体CAR-T也有自身缺陷、主要是会有排异反应，所以除了基因组中加入CD19结合受体还要敲掉一些基因来降低排异反应、延长供体T细胞在接受治疗患体内的存活时间。CTX110就敲除了MHC1和TCR以延长存活时间、降低杀伤宿主正常细胞风险。

这样复杂的基因组改造也带来一些附加风险。另一款通过传统DNA编辑技术Talen改造的ALLO-501A CAR-T疗法因为上周发现染色体易位而被FDA叫停了临床试验，一代的UCART19和CTX110也发现少量CAR-T细胞有染色体易位。异体CAR-T本来在患者体内生存就有困难，这些染色体易位的T细胞生存就更艰难、多数会很快被清除，所以长期安全风险不一定很严重，但这需要小心求证。本来很相似的T细胞、有治疗效果希望存活更长但有瑕疵的变异细胞希望尽快被清除，成为一个技术障碍。如同正常组织与肿瘤组织也十分相似，但杀伤99%的肿瘤组织还会发生复发、但正常组织损失10%已经难以耐受，这是所有肿瘤药物治疗需要面临的固有选择性难题。

无论自体还是异体CAR-T现在还是为以后实体瘤治疗在搭桥铺路，因为比较而言晚期血液肿瘤还是一个相对较小的疾病负担。但CAR-T进入实体瘤进展缓慢，这里面原因很多。天然人体肿瘤杀伤T细胞并非由肿瘤表面抗原直接激活、而且需要其它信号分子的参与，所以现在也有厂家在开发CAR-M（CAR-巨噬细胞）。TCR技术因为可以靶向胞内抗原所以也是实体瘤细胞疗法的一个主要方向。肿瘤虽然魔高一尺，但也有道高一丈的免疫系统可以与之抗衡。现在的技术已经成熟到可以系统改造这些作为肿瘤天敌人体免疫细胞的水平，实体瘤天高皇帝远的好日子不多了。

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