PAIN多GAIN少：牙龈蛋白酶抑制剂AD三期失败

【新闻事件】：今天美国生物制药公司Cortexyme公布了其牙龈蛋白酶抑制剂在一个叫做GAIN的阿尔茨海默症二/三期临床试验结果。这个试验招募643位中早期AD患者，比较COR388和安慰剂对认知能力恶化的影响，一级终点位ADA-Cog11和ADCS-ADL。在整体人群中COR388与安慰剂无区分，但在事先设定的口腔牙龈卟啉菌阳性患者中80毫克和20毫克组ADA-Cog11分值下降分别比安慰剂减缓57%和42%、并与牙龈卟啉菌清除正相关，但ADCS-ADL分值与安慰剂无区分。详细数据将在11月11日的CTAD年会上公布。受此消息影响CRTX下滑70%。

【药源解析】：AD的核心假说是粉状蛋白的蓄积造成神经损伤，这个假说有人体基因学的支持、因为与Abeta代谢有关的酶变异与疾病存在不同程度相关性。但是有这些变异的AD患者只是少数，那些没有变异但也有Abeta异常的患者如何得病并无可靠假说。一个理论认为是细菌感染诱发了Abeta的代偿性蓄积、因为Abeta有抗菌活性，一个前瞻性研究发现有牙周炎的AD患者恶化速度高于没有牙周炎的对照AD患者。这个感染理论也可以解释AD并发的中枢炎症，炎症也是为了杀菌。

常言道病从口入。流行病学研究显示牙周炎与粉状蛋白蓄积、AD有关，而牙龈卟啉菌是牙周炎的主要病原体，牙龈卟啉菌阳性占中早期患者的一半左右。牙龈卟啉菌携带一类叫做牙龈蛋白酶的蛋白水解酶帮助细菌切断影响其生存的蛋白，这个酶可以切断与AD密切相关的ApoE4、Abeta、和Tau等蛋白。90%以上AD患者死后脑组织中有牙龈蛋白酶，其中一种叫做RgpB的亚型在AD患者脑组织显著高于健康对照、也高于其它神经退行性疾病如帕金森、哈廷森、ALS患者。同系列抑制剂COR119在小鼠模型降低abeta，另一个不可逆抑制剂COR271则显著降低中枢细菌水平，比常用的广谱抗生素更有效。COR388的PK更好、中枢暴露更大、可以一日两次口服，在小鼠模型剂量相关地降低中枢细菌感染、降低abeta水平、也降低TNF水平。

人体细菌与体细胞数量相当，与人体形成一个复杂的共生系统。感染与常见病经常有一些暧昧关系，比如早年有研究显示感染与心血管疾病相关。90年代辉瑞做了一个很大的抗生素的心血管试验，但最后并无疗效。牙龈蛋白酶似乎是一个特异性较差的蛋白酶，底物众多。COR388从化学结构上看也是一个选择性较差的小分子。这个不可逆抑制剂的弹头部分是个酮，通常是酮基与蛋白酶的巯基反应后取代邻位的氟代苯酚而烷基化这个巯基。因为体内的亲核基团无处不在，这样的核弹头选择性有限、令分子机制的确立难度较大。这个分子还有一个离酮羰基不远处还有一个游离氨基，令其稳定性成为一个障碍。一是可能聚合或分子内脱水，二是令酮基边上的手性中心更加容易反转。这个药物的CMC生产就是一个不小的障碍。总的来说AD感染假说是个值得消耗一定资源验证的假说，但牙龈蛋白酶这个靶点和COR388这个化合物都没有足够的特异性来清晰证明或证伪这个假说。

★ 请关注《美中药源》微信公众号 ★