图穷匕首见:赛诺菲12.5亿美元收购Amunix抗体屏蔽技术

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【新闻事件】:今天赛诺菲宣布将以10亿美元首付、2.25亿潜在里程金收购Amunix的抗体屏蔽技术平台包括Pro-XTENTM, XPAT®, 和XPACTM 的使用权。Amunix主要开发T细胞激活双抗和细胞因子药物,包括靶向Her2, PSMA, EGFR 和Trop2的T细胞激活双抗和一个IL-2 项目。技术平台是用一个链接一段屏蔽抗体药物的可酶切多肽、隐藏这些对正常组织很危险的药物,同时还可以延长抗体半衰期。虽然赛诺菲此前116亿美元收购的血友病厂家Bioverativ也是用Amunix的Pro-XTEN技术,但多数这些技术还在临床前阶段。赛诺菲这个价格比开发类似技术的厂家Harpoon、Janux、Xilio等估值高很多。

【药源解析】:这些技术是用一个可酶切链接把一段屏蔽抗体药物的多肽加到抗体药物上,这样在酶切之前抗体药物处于失活状态、以免误伤无辜。只有到了目标组织遇到能切断链接的酶才会除去屏蔽,图穷匕首见。这也是生物体蛋白调控的一个常用机制,很多酶在正常生理状态下无活性,只有需要时才被激活、其中一个机制就是用一个可切断蛋白域屏蔽活性位点。这个策略也与药物化学中的前药设计有相似之处,前药根据定义本身没有活性、只有代谢激活才有活性。虽然小分子前药主要是为了改善药代性质,但也有利用肿瘤组织中特异酶如MMP激活的前药设计。

细胞因子、CD3 engager都是非常高效的免疫疗法,但因为选择性不足所以治疗窗口有限。IL2是个已经上市的药物,但毒性很大、虽然救了一些肿瘤患者但也没少伤害患者。前几年另一类前药、PEG修饰IL2曾经名噪一时,NKTR214的1/3权益被施贵宝以36亿美元收购。现在双抗产品线中一类最主要的药物就是CD3与靶向各种肿瘤特异抗原抗体的双特异抗体,但真正的肿瘤特异抗原很少见、CD3激活T细胞也因为缺少TCR的参与所以选择性较差。加上这类药物在临床前模型毒性被掩埋、疗效被夸大,所以晚期临床成功的并不多。

肿瘤组织因为生活方式与正常组织有区别,所以有些酶和化学物质的活性和含量比正常组织高,利用这些区分设计靶向肿瘤组织药物一直是药物设计的一个前沿。蛋白酶显然是个明显的选择,因为多肽可以比较容易在基因水平加到抗体药物中、设计和生产都比较容易。肿瘤组织也有一些化学物质与正常组织不同,比如过氧化氢水平高、酸性高。有机硼因为容易被氧化裂解所以也有利用肿瘤高氧化性的硼代前药,肿瘤组织的高酸性也可以用来激活酸敏感基团,纳米递送技术的所谓EPR效应则是利用肿瘤组织血管结构的特殊性。但是到目前为止真正通过前药/屏蔽技术显著改善靶向性的药物还是非常有限,这还是一个探索阶段的前沿。

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YaoYuan

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