礼来/信达PD-1抗体遭FDA专家组否决

【药源解析】：今天FDA专家组讨论礼来/信达PD-1抗体sintilimab作为NSCLC一线疗法与化疗联用在美国的上市申请，共讨论三个问题。在最关键的厂家是否需要再做一个三期临床试验来证明对美国患者适用性问题上专家组14：1支持需要新临床试验、令这个产品获批希望渺茫。今天讨论的核心是这个在中国做的三期临床ORIENT-11是否能够转化到美国患者更复杂的种族组成，但是据说会场火药味十足、双方经常跑题，比如FDA质疑中国临床数据的可靠性、尽管核查没有发现问题。礼来试图把NDA前与FDA的沟通等同于试验开始前与FDA沟通也令FDA负责人非常恼火。

【新闻事件】：这个产品已经在中国上市，2019年FDA肿瘤负责人Pazdur曾在AACR年会上表示完全来自中国数据的药物只要质量足够高可以在美国申请上市。但本月Pazdur一改口风连续发文质疑三期数据完全来自中国的新药申请、说他有变卦的权利，另外一切应该以与FDA的官方沟通为准、而不是听他在某个公开场合的讲话。另外他指出是否接受完全来自中国的临床数据跟产品创新度和美国市场需求有关，现在美国已经有了7个PD-1药物、对sintilimab需求并不紧急。礼来昨天则说如果上市准备比同类药物市场价打4折、这对美国患者是个收益，但FDA说价格不是他们关心的事情、今天不讨论。

平心而论sintilimab在中国患者的疗效转化到其它人种可能性很大，但是正如FDA所言现在美国已经有了多个类似药物、所以没有必要冒险去猜测。厂家在三期临床前没能有效与FDA沟通也是后者不满的一个地方，据说三期开始时礼来并没有准备在美国申请上市所以没有与FDA讨论试验设计。FDA的一个主要论点是如果当时与他们沟通的话FDA会要求把对照组改成K药+化疗，因为在入组第一个患者前这个组合在美国已经批准用于一线肺癌。ORIENT-11的试验设计因此不可能在美国入组患者，所以只拿中国数据申请也间接避开了与美国更好标准疗法的比较（虽然非劣效可能足以满足FDA要求）。据说有些患者没有被通知当时K药已经在中国上市，FDA官员充满火药味地问“how many times has Eli Lilly conducted trials that have deprived patients of therapies with known survival advantage?”。以PFS而不是更重要的OS作为终点也受到质疑。

今天这个决定对于想出海的中国制药企业显然是个不利结果，如果这个逻辑（注册试验必须招募美国患者、因此必须用美国的SOC作为对照）应用到所有申请那么对于国内企业选择项目会有深远影响。象PD-1这样热门靶点首创厂家在竞争压力下开发速度很快、因此标准疗法更新很快，如果跟踪速度达不到一定阈值必然会遇到计划没有变化快的窘境。当然更好的办法是做FDA也眼馋的产品，如果你有治愈ALS的新药别说数据完全来自中国、就是数据完全来自海淀区一群全姓王的患者FDA也会欣然批准。要么快、要么新，别无其它选择。

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