Mark Fishman博士的诺华研发

【新闻事件】：上周诺华宣布研发总裁Mark Fishman博士将交出研发帅印，同是来自哈佛医学院的Jay Bradner将从明年掌管诺华高达每年100亿美元的研发经费。Fishman是制药企业知名度最高的CSO之一，他的一些理念影响了过去10年整个新药研发的走向。我们作为外人在这里简单分析一下Fishman的诺华研发。

【药源解析】：Fishman在2004加入诺华之前是哈佛医学院教授，也是Mass General的心脏病科主任，以斑马鱼（zebrafish，看来人家叫Fishman不是吹的）模型闻名。虽然有很多大药厂的CSO来自名校，但当时人们对Fishman能对诺华能做出多大贡献还是有怀疑的。

2004年是传统模式向现在大家熟悉的模式转化时期，现在看上去习以为常的事情当时还很新潮。2004年利普陀是世界第一大药，大药厂都在努力寻找下一个使用人群巨大的药物，对专科药物兴趣不大。新药机理新颖性和上市时间并不十分关键，2003年Bruce Booth的分析（Quest for the best, NRDD）显示当时多数重磅药物是me-too。药物的价值定义模糊，FDA很少要求outcome数据，新药只要和安慰剂比较。大药厂自给自足，和学校合作很少，收购也远不如现在普遍。

Fishman一上任就很高调，在大众媒体宣布要开辟新药研发新模式。他提出的生物途径为核心的研发理念影响很大（A new grammar for drug discovery， Nature， 2005）。当时格列卫刚刚开辟靶向疗法这个新领域。CML每年只有5000病人，这在当时是大药厂根本不愿涉足的小病种。但是随着CML病人使用格列卫寿命的延长，病人人数逐年增加。更重要的是格列卫又不断增加了很多适应症，令其成为超重磅药物，这是多数人始料未及的。Fishman决定复制这个模式。他的看法是每个生物调控途径都和多种疾病有关。如果能找到有效调控这个途径的药物，可以不断扩大适应症，虽然一开始的适应症不一定很大。后来的诸多重磅药物包括药王修美乐都采用这个模式，这和利普陀只靠降血脂一个适应症的模式有所不同。

Fishman是较早强调新药价值的研发领导。他认为产品使用人群小没关系，但一定要疗效优异，科学基础牢靠，因为有了这两点适应症可以和格列卫一样扩大。这在当时还是超前的理念，后来精准医学、和标准疗法比较、对outcome数据的重视虽然不一定是这个理念的直接后果，但和这个理念高度一致。还有一个背景是2004年正处于新药上市数量的历史低谷，所以依靠小适应症先上市也是一个分摊风险的策略。诺华成为新药监、市场环境下最适合生存的药厂之一，裁员也相对温柔。

诺华是较早在波士顿建立研发中心的大药厂，说明他们较早意识到新靶点的缺乏是新时期药物开发的瓶颈，当然他来自哈佛也是一个因素。但后来药厂和高校之间大规模的合作成为主流确实印证了Fishman的超前意识。抢先占据最新优质靶点是现在制药界的一个重要战略部署之一，波士顿显然是这个战场的0号阵地（详见"生物制药公司缘何扎堆美国波士顿/剑桥地区？")。

在Fishman执掌帅印的十年中，诺华上市了IL17抗体Cosentyx和mTOR抑制剂everolimus等重磅药物，现在有500多个正在进行的临床试验。最近几年诺华大规模进军专科病，包括眼科、器官修复如NASH、肌肉障碍等。当然抗癌是最重要的领域之一，诺华虽然错过PD-1但是进入免疫疗法比较及时的大药厂，尤其CAR-T的ALL试验堪称经典。但在Fishman最内行的心脏病领域他却选择了实用主义。心衰药物Entresto可能是诺华未来十年最重要的产品，但这个产品的开发和Fishman上述理念却背道而驰。

Fishman博士过去10年对诺华和整个新药研发做出了杰出贡献，很多病人会从Cosentyx、Entresto、CTL019等创新药物中受益。制药工业不需要靠绑架病人盈利的Shkreli之流，我们需要更多Fishman博士这样的visionary leaders。

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