大咖≠大概率：Yumanity裁员60%

【新闻事件】：今天中枢神经药物头部企业之一Yumanity宣布裁员60%，并寻求更多生存策略、包括反向并购或直接被收购。Yumanity由原Onyx CEO Tony Coles和麻省理工学院Susan Lindquist教授等人在2014年创立、曾入选2015年度FiercePharma 15，短短几年获得赛诺菲、百健、和默沙东等大药厂不同形式的支持。2020年借壳Proteostasis 上市，但过去一年股票暴跌91%、现在只有1400万美元市值。唯一临床资产、帕金森药物YTX-7739今年被FDA叫停临床，成为最致命一击。

【药源解析】：过去几个月好几个大咖参与或领先技术支持的生物技术企业如Zymeworks、Theravance、Esperion 先后大规模裁人，令人感慨生物制药的艰难。Yumanity的技术平台是Lindquist教授发明的酵母筛选体系、利用酵母毒性发现中枢神经疾病靶点，产品线包括帕金森、阿尔茨海默尔症、和肌萎缩侧索硬化症（ALS）等高难疾病药物。YTX-7739是一个叫做SCD1的脱氢酶抑制剂，临床前试验显示可以缓解synuclein的沉淀。Synuclein沉淀是帕金森氏症的一个主要病理特征，而这个沉淀过程与环境中的脂肪组成和含量有关、因为脂肪也是沉淀的一个组分。通过酵母体系筛选、后经过动物实验和人神经元实验验证，他们发现Synuclein增加不饱和脂肪酸合成、而SCD1这个催化不饱和脂肪酸合成速控步骤的酶也恶化了Synuclein毒性。

大概的过程是Synuclein可溶四聚体和易沉淀单体之间平衡失控后开始蓄积引起代偿性脂肪合成和脂滴的增加来稳定单体，但这些变化进一步把四聚体分解成容易沉淀的单体/脂肪复合物。不饱和脂肪酸比饱和脂肪酸起到更重要的作用，所以抑制SCD1、减少不饱和脂肪酸合成可能缓解Synuclein毒性。但是这个逻辑的因果存在很长空白，如同你发现巴西队右后卫比赛75分钟后会体力不支、所以如果这个时间左路快速反击可能是击败巴西队的战术。但你的球队因为前75分钟被压着打体力消耗也很大、所以需要守门员去完成这个任务，然后你去寻找、训练一个左脚能射门的守门员作为秘密武器。到了世界杯比赛这个战术能获胜的几率非常有限，这基本就是YTX-7739失败的主要原因。并不是这个靶点比其它靶点差、也不是化合物不好，就是因为击败巴西队怎么都是很难。SCD1曾是个减肥靶点、所以安全性是非常好的、成药性也相当不错，只是高质量SCD1抑制剂与PD可能一毛钱关系都没有。

所以无论多么著名的科学家、多么有经验的工业大佬，在复杂的病理面前都还是只有招架之功，我们去寻找PD新药不是因为技术简单可行而是这些患者的痛苦需要缓解。与Yumanity同时入选FP15的企业现在已经有几家处境类似，如用通用链接分子开发CAR-T的Unum、免疫疗法企业Surface、开发CDK7抑制剂的Syros也都在苦苦挣扎。新药发现是个高度复杂过程、成功率注定很低，基本是个重赏之下必有勇夫的游戏。勇夫有多少、有多勇猛完全看赏金有多少，这是Yumanity及其投资者冒大风险去攻打PD这样高难疾病和2015年FP15中出现Arvinas、Myocardia这样成功校友的原动力。

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