拖泥带水Trodelvy三期成功，简单概念背后现实复杂

【新闻事件】：今天吉利德宣布其210亿美元从IMMU收购的TROP2 ADC药物Trodelvy在一个叫做TROPiCS-02的三期临床试验中达到一级终点，这个543人参与的临床试验招募三线（荷尔蒙疗法、化疗、CDK4/6抑制剂）失败之后ER+/HER2-乳腺癌患者，比较Trodelvy与医生选择化疗对PFS的影响。吉利德说两组差距达到统计显著区分、但没有公布具体数据，关于疗效是否临床有意义吉利德回答曰仁者见仁智者见智、这令投资者认为疗效不会太好。这个试验原来还有一个ORR作为一级终点、但后来去掉，人数也从420人增加到543人。

【药源解析】：Trodelvy抗体部分为 Trop2 抗体、细胞毒为SN38、链接子是可水解链接。AZN与第一三共的DS-1062设计类似，现在三期临床。Trop2是个跨膜糖蛋白，在很多肿瘤过度表达、也有促进细胞分裂存活的信号功能。肿瘤过度表达野生Trop2预后更差，而且可以成为肿瘤增长的充分必要条件。理论上直接阻断这个信号通路即可抑制肿瘤生长、也确实有单抗在临床试验中，但是Trop2下游发生物过程还有很多未知、所以通过ADC杀伤成功率更高。Trodelvy此前已经通过AA上市用于三阴乳腺癌、并在Ascent三期临床中因疗效明显优于标准疗法而提前终止。但ER+/HER2-是更大患者群，Trodelvy未来销售主要依靠这个市场。

ADC是个简单明了的概念。其设计理念是抗体负责精准递送、弹头负责强力杀伤，但实际工作中二者需要有更真诚细腻的合作。抗体部分不能只负责递送，还需要介导一部分免疫相关杀伤和局部免疫系统激活。弹头或者与链接子组成的代谢产物也本身有一定治疗窗口、即使到达靶点组织前脱落也不应该给正常组织造成太大损伤。可水解链接子则增加了旁观者杀伤几率，令TROP2低表达旁观肿瘤细胞也被连带杀伤。当然这要求弹头本身有一定过膜性和治疗窗口，因为旁观者更多的是正常细胞、小分子从肿瘤组织逃逸到全身速度也非常快所以不一定只杀前排观众。这些复杂的细节虽然很难在临床前全面鉴定，但厂家要心中有数不能把所有ADC都算成同样药物。每个杀手虽然都买了类似的单程车票、但执行任务会各有不同。

除了ADC设计和评价复杂性需要击败的标准疗法也是重要因素。TNBC因为缺少可靶向特异蛋白所以治疗进展比较缓慢，而ER+不仅可以使用荷尔蒙疗法、而且最近上市的CDK4/6抑制剂在这个人群也非常有效。肿瘤在前线疗法选择重压下进展后肿瘤会发生变化、通常变得更加恶性，Trodelvy在用过CDK4/6抑制剂和没用过人群的应答率分别为25%和41%、OS分别为22和11个月。除了CDK4/6抑制剂已经占有一席之地，HER2 ADC Enhertu最近在HER2阴性人群也产生很好疗法、加剧了这个人群的竞争。IMMU成立近40年才上市Trodelvy这一款药物，40年前立项时没人能预测今天每个人群的标准疗法。如同一个USSR老笑话，因为供应不足、买车要10年以后提车。有位客户交钱买车后问车行那10年后提车是上午还是下午，车行说10年您都等了、上午还是下午有那么重要吗？客户说上午有管子工来修管道。这是新药立项的一个主要未知因素，40年前谁也不能预测管子工先去ER-还是ER+人群。

吉利德本是一个小型生物技术公司， 2013年113亿收购Pharmasset这个当时的疯狂之举改变了命运。获得的丙肝神药Sovaldi/Harvoni为吉利德赚取了大量现金，但后来几年收购有点缩手缩脚、多个投资机构公开要求吉利德要勇于消费。现在的CEO O’Day到来后先后120亿收购Kite、50亿收购JAKi、49亿收购Fprtyseven、当然最大一笔还是210亿收购IMMU，现在看这近500亿花的有点冒进。要不是过去两年瑞德西韦临危救主估计O’Day早已乌沙帽不保。

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