Better than the Beatles? SERD、peg-IL2挑战失败

【新闻事件】:今天赛诺菲宣布其二代SERD amcenestrant 在一个叫做AMEERA-3的二期临床试验中错过一级终点， 这个实验招募使用过荷尔蒙疗法的晚期ER+/HER2-乳腺癌患者、比较amc与医生选择荷尔蒙疗法包括一代SERD Fulvestrant对PFS的影响。同一天施贵宝与合作伙伴Nektar宣布其peg-IL2制剂BEMPEG与O药联用在一个晚期黑色素瘤一线治疗的临床试验中未能击败O药自己，这个叫做PIVOT IO-001的三期临床招募683为晚期恶黑患者，一级终点为PSF和ORR。

【药源解析】:ER+乳腺癌是最常见的亚型，荷尔蒙阻断疗法是这类乳腺癌治疗的一个颠覆性发明。最早用的是所谓调控剂SERM，但50%患者3-5年内会复发。SERD不仅能阻断ER受体信号通路，还能诱导其降解、所以可以更彻底阻断这条增长指令信号通路。Fulvestrant是FDA唯一批准的SERD，但其药代性质较差。Amc作为me-better药物在临床前不同ER+肿瘤细胞实验中活性更广谱、动物实验也疗效更好，所以是赛诺菲寄予厚望的药物。这个结果也令人担心现在正在临床开发阶段的ER PROTAC是否能真正击败SERD。

IL-2也是一个上市多年的老药，但药代和安全性都很差。BEMPEG通过对IL-2的修饰令其选择性激活杀伤T细胞表面的CD122而对抑制型T细胞表面的CD25相对活性下降、半衰期也提高到10个小时左右。BEMPEG与PD-1药物在一期临床产生高于PD-1单方历史数据的应答率，令Nektar风光了几年、是当时少数没有上市产品但市值超过100亿美元的生物制药企业。Nektar现在已经跌倒10亿以下，另一个peg修饰药物mu-阿片受体激动剂NKTR-181两年前也被FDA专家组全票否决。2018年2月14日情人节施贵宝以36亿天价收购了这个曾经叫做NKTR214的1/3权益，回头看BEMPEG几乎重演了另一个施贵宝巨资收购资产IDO1抑制剂的全过程。

制药业产出的一个主要障碍是所谓的better than the Beatles难题，类似摇滚乐领域击败披头士这样颠覆性乐队。2019年有一部电影叫做《Yesterday》，说一个贫困潦倒的歌手在全世界在一次雷击后都失去对披头士音乐记忆仍然记得这些经典歌曲。很多人幻想自己有这个年轻人的运气，但真实世界中唯一获得这样运气的策略是成为披头士而不是等披头士已经占领市场后再等待一场雷击。

Me-better理论上绝对是可行的、也实践中发生过多次，但总的来说还是一个高风险策略。改造一个高度优化药物可能会改进一个你认为重要的性质但也可能损伤其它你还没有关注的重要性质，即使临床前性质全面改善、甚至早期非对照临床数据比较惊艳到了晚期临床试验的复杂场景能击败首创药物也是小概率事件。新药发现的过程就是抵抗各种bias和wishful thinking诱惑的过程，多数人选择BIC策略更多的是对FIC的恐惧而不是对BIC的信任。

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