Aduhelm：FDA先驱、CMS先烈

【新闻事件】：昨天美国医保局（CMS）公布了对百健粉状蛋白抗体药物Aduhelm和其它类似药物的支付范围，说通过改变代替终点而被FDA加速批准（AA通道）上市的粉状蛋白药物只有患者在参加临床试验场景才会给与支付、这是CMS首次限制通过随机对照试验上市药物的支付。但是如果是FDA正式审批（非AA）上市、能显示临床收益的类似药物CMS则会支付临床试验以外场景的应用，算是做出一个友好姿态。这对其它可能上市的abeta抗体可能是个好消息，但对于Adu是个死缓判决书（还有一个三期临床要开始）。

【药源解析】：昨天刚刚讲了FDA为了吸引制药工业在早期肿瘤治疗的投入准备开始一个叫做Project FrontRunner的计划，把AA机制引入早期肿瘤治疗。Adu就是这个计划在AD领域的实例，一个在早期患者的对照试验改善了一个代替终点（粉状蛋白水平）。如果早期肿瘤AA遇到类似事情，那么厂家肯定需要仔细考虑是否想成为这个计划的先驱、因为没人愿意为拿FDA一纸空文而在市场上成为先烈。所以FDA有在制定具体政策上还是需要有很多细致的考虑，具体如何要求我们拭目以待。

Adu当然有它自己的问题。首先Adu并非唯一粉状蛋白药物，已经有十几个针对粉状蛋白的不同机理药物三期临床先后失败、整个机理都存疑。Adu自己的两个设计几乎一样的三期临床也都失败，只是根据试验停止后积累一些数据重新分析后才发现其中一个三期有疗效信号，这违反了三期临床在规定时间、规定地点、回答规定问题的原则。二是降低粉状蛋白水平不能预测患者疾病改善、有些药物降低粉状蛋白反而恶化疾病。三是adu虽然疗效不明确但有些严重副作用比较明确，比如脑水肿。当然最核心的是这个药物的批准过程有一些诡异，FDA前年明确说粉状蛋白不能预测疾病改善、不能作为AA上市根据。但去年却在Adu两个三期失败后说不必自宫也能成功，令朝野哗然。

AA是让有机会挽救患者生命的药物尽早上市，不是重新包装失败药物的工具。AA上市后要做验证三期试验，您这两个三期已经失败了还申请AA有点本末倒置了。所以Adu被CMS封杀不应该成为其它疾病早期治疗AA的障碍，但这也确实说明越早期疾病定义未满足医疗需求越复杂、找到可以预测疾病进程的代替终点越难。比如化疗用于乳腺癌手术前治疗的pCR与OS有一定相关性，但在其它肿瘤这个相关性就要弱一些、其它机理药物如免疫疗法在乳腺癌也可能预测能力不同。早期疾病患者更多、治疗时间更长，所以给支付部门的经济压力也更大。CMS根据美国法律无权与药厂协商药品价格，主要原因是他们权力太大、如果允许压价很可能会店大欺客打击厂家创新动力。但显然有一条叫做1862(a)(1)(A)的条文允许CMS如果认为你产品不需要或不合理可以根本不支付你的产品，这条法律虽然极少用到但Adu事件给未来其它产品支付增加了不确定因素。

虽然监管和支付环境越来越复杂，但只要厂家牢记medicines are for the people和地主家余粮也有限这两个基本原则、开发真正改善患者健康的产品，人类社会还是愿意为生活质量和生命长度买单的。Adu的问题不在支付系统，而是产品本身。

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