【新闻事件】:今天再生元宣布将以每股10.5美元、总值2.5亿美元现金收购开发天然免疫系统肿瘤免疫疗法的Checkmate Pharmaceuticals,这是昨天收盘价2.4美元的335%溢价。CMPI的主打产品是一个TLR9激动剂CpG的VLP制剂(Vidutolimod),在PD-1药物耐受恶黑患者显示一定单方活性。现在这个产品还有与其它药物联合使用在恶黑和皮肤癌以外肿瘤如头颈癌的临床试验在进行中。
【药源解析】:Vidutolimod的CpG部分是个有30个碱基的天然DNA片段,用一个噬菌体蛋白包裹起来形成相对稳定的类病毒颗粒(VLP)。TLR是人体监测危险信号体系的一部分,除了肿瘤组织其它正常细胞也表达。TLR激动剂因此通常毒性较大,已经上市的几个产品都是外敷给药。也有人把TLR激动剂与抗体偶联形成所谓的ISAC靶向递送到肿瘤组织以解决毒性问题,但最近几个ISAC在临床进展不顺利。另一个避免全身毒性的办法是瘤内给药,Vidu就是采用这个策略。虽然现在FDA只批准了一个瘤内给药产品、即溶瘤病毒T-Vec,但人类与肿瘤交战第一个重要胜利、科里毒素就是一个瘤内给药产品。所以瘤内给药抗肿瘤药物的历史比系统给药更悠久。
瘤内给药与系统给药的治疗目标也有所不同。虽然有些瘤内给药产品是为了更安全、更有限地控制局部肿瘤,但也有不少产品项庄舞剑意在沛公、药物注射到肿瘤里的主要目的是诱发全身肿瘤免疫反应,即所谓的原位肿瘤疫苗。借用阿尔茨海默的森林大火假说,注射到肿瘤里的药物可以在局部点起一把小火、如果条件合适可以点燃全身的免疫系统。所以多数瘤内在研产品都与检查点抑制剂联用,检查点抑制剂如同草船借箭的东风、吹的再玩命也得先有个火星,Vidu就是起到一个火星的作用。另一个临床开发策略是与放疗联用,因为TLR激动剂直接杀伤肿瘤、释放肿瘤抗原能力有限,放疗可以弥补这个缺陷。而放疗对免疫系统既有激活也有抑制成分、净结果在0附近波动,加入一个外源激活成分可以向激活方向倾斜、也起到增敏放疗的作用。
Vidu一个明显的使用障碍是需要把药物注射到肿瘤里,但现在有很多技术可以令多数实体瘤都可以实现瘤内给药、对于转移患者可选择的病灶更多。因为机理上TLR激动剂只是起到一个点火的作用,不一定像化疗一样长期使用、也减轻了使用负担。当然这里面患者一个最大收益是局部给药的耐受性好于系统给药,这可能让使用不方便成为次要因素。早期肿瘤的一个主要治疗手段是手术,晚期转移患者之所以不手术是因为这时手术已经无效。瘤内给药比手术通常还是更简单,所以可以认为是为晚期患者提供一个短期治疗、长期有效的“化学”手术选择。
2.5亿的价格与CMPI的峰值比略显寒酸,但现在生物制药处于低谷、有大药厂开始收购早期公司对行业还是好事。再生元的Libtayo是第六个上市的PD-1药物,也需要找到一个独特的组合以在PD-1这个争夺激烈的领域谋求一席之地。总的来说原位肿瘤疫苗领域有再生元这样大药厂的参与对这个前沿领域是件利好事件。
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