【新闻事件】:今天默沙东宣布K药在三期头颈癌的KN412三期试验中未能达到主要终点。这个试验招募780位初次诊断HNSCC患者,比较同步K药+放化疗(铂类药物)后使用K药维持疗法与同步放化疗没有K药参与对无进展生存(EFS)的影响。虽然加入K药延长了EFS,但区分没有达到事先设定的统计显著阈值。这是默沙东20几个所谓“早期肿瘤项目”注册试验之一,罗氏的T药也有一个HNSCC手术后作为维持疗法的IMvoke010在进行中。
【药源解析】:PD-1药物在晚期肿瘤已经扫荡结束、地盘画的差不多了,现在开始进入早期肿瘤。多数从晚期末线提拔起来的新抗癌药因为毒性太大难以进入早期治疗,但PD-1因为治疗窗口较宽甚至可以用于最早期的手术前治疗、前一阵GSK同类药物在二期dMMR CRC产生100% CR曾引起不小反响。三期肿瘤是肿瘤患者最后一个可能被治愈的机会、多数肿瘤到了四期就很难治愈了。这也是一个相对容易检测到的阶段、据估计70%以上的实体瘤可以在三期之前发现。所以这是一个肿瘤治疗的关键战略要点、相当于三国争霸的赤壁,既有足够患者又有一定治愈几率、向更早期和晚期扩张也更灵活。
三期肿瘤或者叫局部晚期肿瘤指原位肿瘤已经较大,但只有局部转移、全身转移尚未发生或还没有达到检测极限,这和末期肿瘤烽烟四起的情况有本质区别。局部治疗原位肿瘤不能斩草除根、系统治疗如果要达到清除原位大肿瘤的剂量对于局部和全身的微转移病灶又有点牛刀杀鸡的味道,因为系统肿瘤药物普遍治疗窗口很小这把牛刀可能还会误伤鸭和鹅。所以70年代一个叫做Steel的医生提出原位肿瘤与微转移分割治理的策略、被称为Steel Paradigm。鉴于当时局部治疗只有手术和放疗、系统疗法只有化疗,Steel提出原位肿瘤用系统毒性较小的放疗快速清除、而转移病灶用杀伤更彻底但毒性也更大的化疗处理,这是同步放化疗的起源。
但放化疗组合有点八字不合,放疗本身免疫激活能力有限、系统化疗再杀伤一批免疫细胞,令系统疗效大打折扣。而受毒性限制系统化疗治疗原位肿瘤对放疗帮助也有限、因为大病灶药物暴露不会太高,导致同步放化疗只在少数实体瘤治疗有应用。随着新型局部疗法和更安全系统疗法如PD-1药物的出现,Steel paradigm也迎来一个现代化机会。和化疗相比PD-1药物更安全、因为免疫系统的参肿瘤杀伤也更彻底,而它起效慢、对大病灶效果差的缺陷可以与局部放疗雷厉风行的风格形成很好互补。在三期肺癌的PACIFIC试验中Imfinzi在使用同步放化疗后作为巩固疗法延长19个月OS、5年生存期提高10%,这是据我所知PD-1药物所有适应症中收益最大的治疗场景。但遗憾的是这个巨大成功在今天公布的KN412中并未重现,此前在三期子宫颈癌的类似策略也同样失败。
至于失败原因可能有多种。同步放化疗可能损伤了过多的肿瘤特异T细胞、复发可能由少数对PD-1耐受的克隆驱动、这个阶段的HNSCC本来免疫原性就不强、临床终点选择不合适等等,但这正是发现新药的困难所在。找到一个PD-1抗体并不难、难的是找到PD-1与某个肿瘤治疗场景的相关性,这是摸着石头过河与摸着别人过河的区别。同样找到一个老药的全新应用场景比用一个me-too新药重复一个已知应用场景要困难很多,很多事情要同时正确才能成功、而目前的技术水平只能通过踩坑试错才能找到一条生路。当然这也是探索的价值所在,如果成功容易也更容易被全球市场接受。
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