小分子药物的韧

小分子药物虽然为制药工业立下过汗马功劳但最近开始受到一些不公平待遇，比如今年美国的通胀缩减法案（IRA）给予大分子和小分子药物在市场的自由定价时间不同（分别为13年和9年）、此前药物独占期政策也是向大分子倾斜（分别为12年和5年）。支付环境的变化令制药工业从常见大众病向专科病转移，现在增长强劲的疾病领域多为肿瘤、自免等专科病。这些领域对给药方式和价格更为容忍，小分子的优势不如在常见大众病治疗明显。而细胞、基因、RNA疗法的兴起也吸引了投资人和制药业的大量注意力，在一定程度挤压了小分子的生存空间。加上小分子的低选择性问题、药物相互作用更为突出、和可成药靶点的枯竭等自身缺陷，内忧外患之下小分子药物研发全面进入中年危机。

作为一个有着光荣历史的治疗板块小分子药物不可能坐以待毙，面对各种挑战业界这些年积极应对、从多方面重塑自己。选择性差是小分子药物的最短板，所以制药业想出各种策略解决这个核心缺陷。一个办法是借助高选择性的抗体、多肽、甚至其它小分子将选择性差的药物特异性递送到疾病组织，最成功的例子是ADC、其中又以HER2 ADC药物Enhertu最为著名。另一个策略是蛋白降解等新型调控技术、其中最成熟的是利用溶酶体的PROTAC。这个技术需要与靶点蛋白结合后泛素化其表面赖氨酸，这一步泛素化有时大大提高了选择性。你配体可以与很多蛋白结合、但如果只有一个蛋白能够被泛素化那么做成PROTAC还是只能降解这个蛋白。PROTAC先驱Crews报道一个与133个激酶结合的配体做成PROTAC后只降解不到10个激酶、大大净化了脱靶活性。

另一个策略是利用别构抑制剂达到高选择性。很多同族蛋白的正构底物结合腔高度类似、所以高选择性很难实现，但别构腔性质可能差别较大。今年最有名的例子是施贵宝Tyk2抑制剂Sotyktu，利用伪激酶的结合腔达到与JAK家族蛋白的区分。一些以别构抑制为平台的公司如Relay异军突起也令人关注。还有一个不常见的办法是用辅助药物来阻断低选择性主药的脱靶活性，比如最近治疗精分的药物组合KarXT。这些策略虽然在特定场景十分有效，但要系统性提高药物选择性还需要更通用的技术平台支撑。一个有代表性的技术是细胞热位移测定（CETSA），化合物加到细胞裂解液中然后测量蛋白组所有蛋白的热稳定变化。因为所有与被测化合物结合的蛋白热稳定性都可能发生一定程度变化，所以这个技术有望筛掉那些拈花惹草的低选择性药物。

扩大可成药靶点范围不仅对小分子药物非常重要、对整个制药工业也非常重要，因为大多数胞内靶点、中枢靶点还需要小分子药物去调控。不可成药是个时间相关概念，没有人相信这些靶点永远不可成药、所谓90%蛋白不可成药只是限于现在的技术水平。药物偶联、别构药物、不可逆药物都在一定程度上扩大了可成药靶点范围，比如ADC令SN38成为有足够治疗窗口抗癌药、别构结合令Sotyktu选择性高到可以消除抑制JAK的副作用、而类似太行王屋二山高万仞的Kras最近也被不可逆抑制剂攻克。PROTAC及其它蛋白降解和化学诱导相邻技术因为只需要与靶点蛋白以较弱亲和力结合、只需要催化剂量就可能降解靶标蛋白也有望显著扩大可成药靶点空间。把mRNA疫苗这样高极性、高分子量药物成功递送到胞内的LNP及相关递送系统也可能把目前尚不可成药靶点的小分子配体送进胞内，把不可成药靶点变成可成药靶点。

另一个扩大成药空间的研究方向是增加优质先导物储备。有机化学发展到现在可以合成任何化合物，但因为可能化学空间穷尽宇宙所有原子也无法完全覆盖、所以我们现有的先导物储备还是沧海一粟。过去20年开拓化学空间一个重要进展是DEL技术，最近GSK发表一个工作在一个试管里合成了2.4万亿个化合物。这是其它技术无法企及的通量，当然因为受DNA标记的限制这个技术产生化合物的多样性和成药性还有待提高。在合成成药性更高的天然产物类似物方面业界也在探索，如昨天提到的化学登月计划。为了摆脱巨大化学空间带来的选择性障碍，基于片段药物设计从反方向寻找先导物、您需要什么给您量身定制，FBDD设计的药物Venetoclax已经是重磅药物。AI在药物设计的深度渗透也可能加速小分子药物的发现，AlphaFold颠覆了蛋白结构解析、据统计2021年已经有15个AI助力药物进入临床开发阶段。

除了不断强化自己的生存能力、面对生物大分子modality的挤压小分子药物也不是打不还手，PD-1、PCSK9、GLP1这些生物大分子的领地也都有口服小分子进入临床研究。一旦这些口服药物上市依靠注射、尤其是静脉滴注的生物大分子也会受到威胁。以前小分子很少能调控核酸、脂类等蛋白以外的生物靶点，但现在RNA剪接调控小分子药物已经上市。比如罗氏的SMA药物Risdiplam疗效不比ASO药物Spinraza和基因疗法Zolgensma差，但与脊髓注射的Spinraza比口服显然方便很多、尤其对儿童。Zolgensma一针200万美元，而Risdiplam一年低于10万美元、专利过期仿制药会更便宜。生物大分子验证靶点速度可能更快，但小分子却最后可能成为龟兔赛跑的赢家。

和现实生活一样、新药研发也是各种潮流你唱罢来我登场，但如科比所说“Heroes come and go, but legends are forever”。小分子药物凭借顽强的内在生命力和不断自我重塑的能力，会继续长期稳定产出、成为制药工业可以依赖的中流砥柱。

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