武田60亿收购Nimbus Tyk2抑制剂

【新闻事件】：今天武田宣布将以40亿美元首付加20亿美元里程金收购Nimbus子公司Nimbus Lakshmi，获得其Tyk2抑制剂NDI-034858。’858最近在2b期临床试验达到PASI-75优于安慰剂的一级终点、现在准备开始三期临床研究，这个资产另有SLE、银屑关节炎等适应症在临床试验中。因为这个化合物选择性很好所以据称有望成为Tyk2抑制剂家族的BIC。

【药源解析】：Nimbus以计算化学为技术平台，早期获得包括Atlas、辉瑞、比尔盖茨基金会等机构支持。Nimbus总公司由多个单资产子公司组成，类似Bridgebio。MIT的Andrew Lo教授曾经解释过这种构架背后的理论基础，如果公司有足够多毫不相干项目、即使单个项目成功率只有5%，但如果资产价值达到平均水平、公司作为一个整体还是有帐算。当然理论归理论，投资者并非总是按这个理论算账。Bridgebio去年ATTR药物三期失败一天还是蒸发70%市值、尽管这只是他们诸多资产中的一个，当然反过来今天这样的收购也会大幅度提高Nimbus其它资产的价值。

Tyk2是Nimbus第三个项目，此前经营NASH药物ACC2抑制剂的Nimbus Apollo被吉利德科学以4亿美元首付、8亿美元潜在里程金收购。T细胞过度活跃是银屑病发病主要因素之一，IL23是银屑病的主要驱动因子，而Tyk2则是IL12、IL23、IFN受体等信号接收受体在细胞内的代理人。Tyk2是个JAK家族成员，因为与另外三个JAK太相似所以有人说应该叫JAK4。JAK1/3抑制剂也是一类非常重要的药物，但因为有心血管风险的黑框警告、所以如果不是在可控环境下还是要尽量避免这个脱靶活性。JAK2抑制剂主要用于JAK2变异驱动血液病的治疗。

基因学证据显示Tyk2深度抑制可能效果最好，这要求化合物有极高 选择性。Nimbus早期的Tyk2抑制剂是与Tyk2正构结合腔结合，所以JAK选择性很一般。后来发现Tyk2有一个伪激酶与催化激酶本身形成一个复合物，有些配体与TKY2伪激酶ATP腔结合会间接抑制Tyk2活性、这可以算是别构抑制的一个特殊情况。虽然Tyk2伪激酶与其它激酶结构相差较大、令Tyk2成为一个可成药靶点，但成药空间还是很狭窄。施贵宝今年上市了第一个Tyk2抑制剂Sotyktu，这个化合物的两个甲基被氘代以实现足够代谢稳定性。这是氘代技术首次在首创药物中使用，可见腾挪空间十分有限、药物化学家不得不颗粒归仓把氘代有限的贡献也搜刮走。因为首创药物叫Sotyktu（so tyk2），’858如果上市可以考虑叫Sotyktoo。

过去十几年小分子药物研发面临多重危机，在一定程度上掩盖了其内在生命力。口服药物在长期用药疾病治疗中的优势是决定性的，另一个口服银屑病药物Otezla一日两次也接近超重磅药物水平。当然口服小分子药物开发确实有内在困难，一个重要的瓶颈是如何提高选择性。’858能成为BIC的主要根据是比Sotyktu选择性更高，但说高出13，000倍也是有点误导、因为对任何脱靶靶标都比Sotyktu好这么多’858应该没有任何副作用。别构抑制是提高选择性和成药性的一个重要手段，另外一个比较知名的别构抑制剂是SHP2抑制剂、当然最近遇到一些困难。小分子主要用于靶向胞内靶点，早期靶点确证也比较难、这也打击了不少企业的热情。

Nimbus是少数敢于挑战高难靶点的企业、是大家学习的榜样，其产品线中的HPK1、AMPKb2、CTPS1、Cbl-b、WRN等项目都对药物化学有很高的要求，当然潜在价值也都很大。优质资产十分稀缺，大药厂在专利悬崖压力下现在也不会只收购自己熟悉领域的资产、而是“follow the science”收购任何可以填补销售空白的产品。今天这个收购力度不小，不仅是对小分子药物创新价值和潜力的高度肯定、对整个生物技术行业从低迷情绪中解脱出来也是一剂强心针。