【新闻事件】:绿叶制药集团10月7日宣布,美国FDA已经同意接受其利培酮(Risperidone)微球缓释注射剂LY03004通过505 (b) (2)途径申报,除了已经完成的关键1期临床试验之外,不再需要进一步的人体临床研究。预计绿叶集团短期内将向FDA递交NDA,这标志着绿叶,同时也是中国首个新药不久将登陆美国市场。虽然之前中国有多家企业成功在美国申报仿制药(ANDA),但这是FDA首次向中国药企敞开新药申请(NDA)的大门。利培酮是多巴胺D2拮抗剂,属于第二代的精神分裂症药物。利培酮最初由强生旗下的杨森开发,在2004年6月失去市场独占期(专利2003年12月到期)之后有多家仿制药上市,其中强生的长效微球缓释注射剂Risperdal Consta是市场的主力。2014年Risperdal Consta的全球销售额是11.9亿美元。
【药源解析】:自1984年美国国会通过了《药品价格竞争和专利期修正案》(Hatch-Waxman Amendment)以来,美国的新药申报可以采纳三种途径:(一)505(b)(1)途径要求申请包含完整的安全性和有效性研究数据、(二)505(b)(2)可以包含完整的安全和有效性报告,但至少有部分信息来源于非申请者开展的公开研究结果(比如发表文献),(三)505(b)(j)的申报内容包括和已上市参比药物有着完全相同的活性成分、剂型、规格、给药途径、标签、剂量和适应症等。前二者称为新药申请(NDA),后者叫简略新药申请(ANDA)。简单地说,505(b)(2)申报途径是任何超出仿制药ANDA范围但又达不到创新药505(b)(1) NDA标准的一类申报,这也是美国特有的一种注册途经。表1列出505(b)(1)和505(b)(2)的新药申报,相比仿制药ANDA的区别、优势、以及挑战。
表1、绿叶集团LY03004和美国FDA三种申报类型的比较
申报类型 | 505(b)(1)NDA | 505(b)(2)NDA | 505(b)(j)ANDA | 绿叶LY03004 |
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临床试验要求 | 完整的疗效和安全性报告 | 至少一部分疗效和安全性数据来自公开信息 | 生物等效性试验(BE) | 完成了1期临床药物动力学(PK)实验 |
新化学分子(NCE) | 是 | 是(主要包括前药、消旋体、对映体、不同的盐、复合物等),但绝大多数不是 | 不是 | 利培酮在1994年获得FDA批准上市 |
新适应症 | 是 | 是,但绝大多数不是 | 不是 | 和Risperdal Consta相同适应症 |
新制剂 | 是 | 是 | 不是 | 新型微球缓释制剂 |
新给药途径 | 是 | 是(可以不是) | 不是 | 肌肉注射,和原研的口服制剂不同但和Risperdal Consta相同 |
新剂量 | 是 | 是(可以不是) | 不是 | |
知识产权 | 是 | 是 | 不是 | 自主知识产权 |
市场独占期 | 是 | 是(5年NCE、3年新产品、7年罕见病、6年儿童药) | 首仿180天独占期 | 3-5年市场独占期 |
临床开发时间 | 4-15年 | 1-5年 | 3-6个月 | 首个临床试验在2014年1月开始,预计在2017年上市 |
评审时间(2014年平均) | 354天(优先评审)、543天(正常评审) | 378天(加速评审)、503天(正常评审) | ||
监管挑战 | 大 | 中 | 小 | 中 |
可置换性 | 不是 | 不是 | 是 | 不可置换 |
商业优势 | 疗效/风险 | 疗效/风险、价格 | 价格 | 疗效/风险/价格 |
由表1可见,505(b)(2)申报渠道虽然也适用于新化学分子(NCE)创新药的申报,但一般情况下创新药的申报要通过505(b)(1)途径,而绝大部分的505(b)(2)申报是那些已经上市且失去市场独占期的药物,产品包括新适应症、已批准活性成分的新组合、新制剂、剂型、规格、给药途径或给药方案的变化等,极少情况下也包括NCE,但主要是前药、消旋体、对映体、不同的盐、复合物等。总之是那些有效活性成分和之前上市药物有可比性的药物申报。
505(b)(2)申报途径有许多优势:首先,505(b)(2)的一些疗效和安全性数据可以来源于FDA已批准药物或者已发表的文献,这样省去或减少了与参比药物对比的临床实验,明显降低开发成本和时间。其次,505(b)(2)申请一经批准可获得一定时间的市场独占期,比如新产品通常是3年,如果是NCE市场独占期还可以延长到5年,如果是罕见病或儿童用药还可以分别延长至7年和6年,不仅时间上远远多于ANDA的180天(首仿),还有定价和营销(无仿制药竞争)的优势,商业回报会明显提高。第三也是最重要的原因,505(b)(2)申请含有自主的知识产权,这不仅是仿制药厂家抢占市场的手段,也是原研药厂家延长市场独占期,狙击其它竞争者蚕食市场份额的绝招。比如以上Risperdal Consta就是强生和Alkermes合作开发的微球缓释注射剂,不仅扩大了产品线,同时也把一部分仿制药厂家排斥在外。到目前为止Risperdal Consta还没有仿制药上市。所以,505(b)(2)作为505(b)(1)申请与ANDA的中间途径已经越来越受到药厂的青睐,并且有逐年上升的趋势。比如在2002年通过505(b)(2)上市新药的个数为20个(相比58个505(b)(1) NDA),至2014年505(b)(2) NDA的数目增加到56个,已经超过505(b)(1)的NDA数目(38个)。
但是505(b)(2)申报途径和505(b)(1)相比也有一些不足,比如505(b)(2)和ANDA一样必须包含21CFR 314.50(j)所述的专利证明,这样申报可能也会因为专利问题被延误;505(b)(2)在很多时候也需要额外的实验和数据(尤其是临床前实验)支撑,而且505(b)(1)因为未满足的市场需求获得加速审批的机会更大,所以在审批时间上并没有多大优势(见表1)。
那么如何复制绿叶集团505(b)(2)申报的成功呢?首先选择一个有市场拓展潜力的,失去(或在一定时间内将失去)市场独占期的药物和适应症。绿叶的利培酮微球注射剂就是一个不错的选择。虽然Risperdal Consta的销售额在逐年减少,但整个精神分裂症市场在扩大,而且Risperdal Consta本身有硬伤,首次给药吸收推迟2周从而必须使用口服利培酮补充(精神病患者有较差的口服依从性)。其次,新型制剂(或给药系统)拥有自主的知识产权,且相比原研药有竞争优势。比如绿叶开发的高载药量、低突释微球缓释注射剂给药之后迅速达到稳态血药浓度,毋须再服用口服制剂,有效地提高了患者依从性。第三,建立精通美国药物研发、注册法规、申报程序以及注册文件的专业团队,制定完整、可行的研发、申报策略,尤其是和FDA的及时沟通最为重要。虽然我们刚刚讨论了FDA对中国制药可能会严格监管(见“耸人听闻?FDA或重拳出手中国制药”),但只要我们自己严格把好质量关,程序上一切符合FDA的要求,“早请示晚汇报”主动和FDA接洽,充分利用FDA现有一切可能带来优惠的法律法规,我们的申报就会事半功倍。
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